Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

Представьте, что ДНК – это собрание всех наших генов, подобно тому как Британская библиотека или Библиотека Конгресса США – собрание всех книг, изданных в этих странах. Вряд ли в какой-то из этих библиотек вам выдадут на дом для чтения ценное издание XVIII в. Но нередко вам могут предложить взять с собой копию. Так же РНК представляет собой рабочую копию гена (участка ДНК), которой может воспользоваться клетка.

Не каждый участок ДНК, копируемый в РНК, кодирует белок. Некоторые РНК являются частью механизма, предназначенного для производства белков. Другие даже могут управлять этим процессом, включая или отключая те или иные гены. Однако, если РНК копируется с гена, кодирующего белок, она называется матричной (или информационной) РНК (мРНК или иРНК), потому что несет генетическую информацию о том, как строить этот белок. Об мРНК мы много слышали недавно в связи с вакциной от COVID–19. Эти вакцины изготавливаются из молекул мРНК, содержащих инструкции, как строить шиповидные белки, покрывающие поверхность вируса COVID–19. Когда эти молекулы вводятся в организм, клетки считывают записанные там инструкции и вырабатывают соответствующие шиповидные белки, которые, в свою очередь, обучают нашу иммунную систему противостоять настоящему вирусу COVID–19.

Как считываются инструкции в мРНК[77] для строительства белка, было великой загадкой, над которой ученые бились больше десяти лет. Проблема состояла в том, что белки тоже представляют собой длинные цепочки, но они состоят из совершенно других строительных блоков – так называемых аминокислот. В отличие от ДНК и РНК, которые имеют четыре типа азотистых оснований, в аминокислотах их по меньшей мере 20. Если представить, что белки – это предложения, записанные алфавитом из 20 букв, то как их можно закодировать, используя язык генов, состоящий всего из четырех букв? Решение, найденное для этой проблемы природой, состоит в том, что группа из трех оснований (букв) в мРНК считывается как кодовое слово (или кодон) – и каждое такое слово обозначает одну аминокислоту. Процесс считывания происходит в рибосоме, гигантской древней молекулярной машине, состоящей из почти полумиллиона атомов.

Я провел немалую часть своей жизни[78], пытаясь понять, как рибосома осуществляет сложный процесс трансляции – считывания генетической информации с мРНК для синтеза белка. Поражает то, что новая белковая цепочка, появляясь из рибосомы, содержит в своей последовательности аминокислот информацию, необходимую для того, чтобы белковая цепь свернулась, приняв определенную форму, обеспечивающую выполнение ее функций в организме. Это подобно тому, как если бы листы бумаги сами волшебным образом складывались в неповторимые фигуры в зависимости от того, какие слова написаны на каждом из них. Способность белковых цепочек сворачиваться в определенную форму и позволяет на основе одномерной информации, записанной в генах, строить сложные трехмерные структуры, составляющие клетку, и в конечном итоге – нас самих.

Ген содержит информацию не только о том, как создавать белок. Его часть, несущая эту информацию, называется кодирующей последовательностью, но ее обрамляют участки (некодирующие последовательности), которые указывают, когда начать создание белка, а когда прекратить, и даже – делать ли это быстро или медленно, продолжительное или недолгое время. Сигналы включаются и выключаются или химическими соединениями в окружающей среде данной клетки, или другими генами. Иначе говоря, гены действуют не в одиночку: они образуют гигантскую сеть со множеством других генов и иными элементами среды. Вот почему некоторые белки вырабатываются во всех наших клетках, а другие – только в клетках определенного вида, например в клетках кожи или нейронах. Поэтому некоторые белки производятся лишь на определенных этапах нашего развития от одной клетки до полноценного организма. Именно точная координация работы этой сети из тысяч генов и делает жизнь возможной.

Процесс жизни можно представить как сложнейшую программу, которая каким-то образом запускается, следуя «схемам сборки», записанным в ДНК.

Название «схема сборки» – удобная метафора, но не стоит понимать ее слишком буквально, поскольку схема подразумевает жестко заданный производственный процесс, в результате которого получается совершенно определенный продукт. Несомненно, ДНК – это центр управления, регулирующий выполнение общей программы клетки. Но клетка, на мой взгляд, работает скорее по принципу демократии, а не диктатуры. Как идеальное правление не авторитарно, а отвечает на запросы общества, меняющиеся со временем, так и ДНК не задает жестко весь процесс. Скорее, условия в клетке и в окружающей ее среде определяют, какие фрагменты ДНК задействовать, когда и как часто.

ПОНИМАНИЕ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ОСНОВЫ ГЕНЕТИКИ совершило переворот в современной биологии, но какое отношение это имеет к старению? Если гены в ДНК задают программу, почему бы этой программе не работать вечно? Беда в том, что и сама ДНК со временем меняется и повреждается.

Разумеется, гены и мутации изучались задолго до того, как открыли ДНК. Но раньше заметить в организме генетическую мутацию можно было только по изменениям доступного для наблюдения признака организма. Сейчас мы знаем, что мутации – это просто изменения в последовательности оснований ДНК. Поменять основания ДНК – то же самое, что поменять буквы в предложении. Можыт быдь нам удасцо панядь вложенный афтарам смызл, но в других случаях даже замена одной буквы может все запутать или изменить смысл на прямо противоположный, как в случае со словами «суть» и «муть».

Теперь мы умеем секвенировать ДНК – то есть определять точную последовательность оснований в любой ее части – и можем видеть, что мутации происходят все время. Многие из них не имеют никаких доступных для наблюдения последствий. Это происходит, например, потому, что после изменений в ДНК ген продолжает работать без перебоев или в организме есть дублирующие гены и, если один поврежден, другие компенсируют этот дефект. Однако некоторые мутации оказываются в той или иной степени вредными, потому что приводят к появлению дефектных белков или к производству нормальных белков не в том количестве и не в то время.

Иногда мутации могут быть полезны для организма. Например, если мутация происходит в половых клетках, она может в некоторых случаях давать потомству преимущество, способствующее его выживанию. Виды, особи которых не отличаются друг от друга, могут вымереть от болезни – как, например, вязы, пораженные грибковой болезнью, – или от внезапных изменений климатических и природных условий. Мутации могут также способствовать генетическому разнообразию в популяции, сделав ее более устойчивой в результате того, что некоторые генетические линии в меняющихся условиях выживают лучше, чем другие. Без мутаций не было бы эволюции и жизнь (а значит, и мы с вами) так и не произошла бы из первобытных молекул. Таким образом, клетки должны находить баланс, при котором допускается такое число мутаций в клетках зародышевых линий, при котором сохраняется вариативность и возможность эволюции, но при этом не допускаются лишние мутации в соматических клетках, чтобы не нарушать сложный процесс жизни.

В обществе нарушение законности и порядка может привести к хаосу, массовому голоду и даже гибели целых городов и культур. В неспокойные времена самые опасные преступники часто используют нестабильность ситуации, чтобы узурпировать власть и обречь народ на беды. Подобным же образом и в биологических процессах утрата центрального управления может привести к упадку и гибели, а также к самым разным болезням. Один из самых страшных примеров неповиновения клеток – рак, при котором поврежденные клетки больше не сдерживаются соседними клетками, а начинают бесконтрольно делиться и захватывают ткани и целые органы, нарушая их функционирование. В этом смысле между раком и старением есть тесная связь: и тот и другой процесс начинается из-за утраты биологического контроля, и изначальной причиной в обоих случаях часто служат мутации в генах, возникшие вследствие изменений в ДНК.

ЗАДОЛГО ДО ТОГО, КАК МЫ УЗНАЛИ О СУЩЕСТВОВАНИИ ДНК, выдвигались предположения, что изменения, которые сегодня известны нам как генетические мутации, могут вызываться факторами окружающей среды. Еще в XVIII в.[79] английский хирург Персиваль Потт установил, что у британских трубочистов, среди которых было много детей, наблюдалась аномально высокая заболеваемость раком яичек. Он решил, что все дело в постоянном воздействии на их организм сажи и смолы от сжигаемого угля. В 1915 г. патолог Ямагива Кацусабуро, профессор Токийского университета, доказал, что нанесение каменноугольной смолы на уши кроликов вызывает у них рак кожи. Эти