Химик в мире нейросетей - Максимилиан Копылович

(тебе понадобится скопировать обе цепи через двоеточие как разделитель, например цепь_A:цепь_B) и запусти предсказание структуры. Внимание: для работы с мультимерными белками в AlphaFold Server используется режим предсказания комплексов. Через несколько минут ты получишь трёхмерную модель белка, за расшифровку которого когда-то давали отдельные премии. Покрути её, найди альфа-спирали (они похожи на пружинки) и бета-листы (стрелочки). А теперь сравни свою модель с реальной структурой инсулина в банке данных RCSB PDB (код 1TRZ). Насколько они похожи? И эта симуляция — та самая технология, за которую дали Нобелевскую премию по химии 2024 года.

 

 

Глава 9. Волшебство, которому решили научить машину

В первой главе мы оставили химика начала 21-го века счастливым обладателем электронного карандаша и быстрого поиска. Но рисовать формулы и искать статьи — это лишь подготовка к главному таинству. Главное — придумать, как собрать сложную молекулу из простых кубиков. Это называется ретросинтетический анализ, и им химик занимается в тишине, глядя в потолок и беззвучно шевеля губами. Долгое время считалось, что это чистая магия, передаваемая от гуру к ученику. Но один человек решил: магии нет, есть алгоритм. Этого человека звали Элайас Кори, и его история — пример того, как хорошая идея может обогнать своё время ровно настолько, чтобы провалиться. А потом воскреснуть уже в мире нейросетей.

Из каких фрагментов можно слепить молекулу сложного природного соединения — скажем, хинина или пенициллина? В голове крутятся десятки известных реакций и такие понятия, как «чутьё», «опыт», «интуиция». При этом мэтры синтеза многозначительно поднимают палец, а молодые аспиранты записывают за ними каждое слово, надеясь, что когда-нибудь и на них снизойдёт откровение. А вот Элайас Кори, тогда ещё молодой профессор Гарварда, в эту магию не верил. Он был убеждён: если химик может объяснить, почему он выбрал именно этот разрыв связи, значит, это можно записать в виде правил, то есть алгоритма. Так родилась идея LHASA (Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis) — первой в мире программы для ретросинтетического анализа.

Кори не просто написал код. Он вместе с коллегами проанализировал интуицию и опыт многих химиков-синтетиков, вытащив оттуда эвристики — приёмы, которыми мы пользуемся при планировании синтеза. Например: «Избегай реакций, которые дают смеси продуктов», «Начинай с разрыва связи рядом с функциональной группой», «Не трогай ароматическое кольцо без крайней необходимости». Эти правила он формализовал и скормил компьютеру, и в 1969 году LHASA начала предлагать первые синтетические маршруты. А в 1990 году Кори получил Нобелевскую премию по химии — в том числе за доказательство того, что «химическая интуиция» — это не магия, а система правил.

Звучит триумфально, правда? Человек оцифровал интуицию, машина думает как химик! Но на практике всё оказалось не так радужно. Нередко LHASA формально соблюдала все химические правила, но игнорировала контекст. Программа могла предложить синтез, в котором на одной стадии получается кислота, а на следующей — добавляется щёлочь, потому что правило «нейтрализуй кислоту» не было явно прописано для этого конкретного случая. Она генерировала тысячи вариантов, и большинство из них были бессмысленными с практической точки зрения — требовали несуществующих реагентов, не учитывали побочные реакции, игнорировали то, что какой-нибудь промежуточный продукт быстро разложится. Кори это понимал. Он ввёл систему оценки маршрутов, пытаясь отсеять самые безумные идеи. Но жёсткие правила оценки — это всё же правила, которые можно обойти. Получался порочный круг: чтобы отличить хороший маршрут от плохого, нужна была та самая интуиция, которую LHASA и пыталась заменить.

Пример LHASA (как и многих других экспертных систем той эпохи) преподнёс химикам важный урок. Химия не сводится к списку из ста или даже тысячи «если… то…». Химическое пространство настолько огромно и причудливо, что любое конечное множество правил рано или поздно наткнётся на исключение. А исключений в химии ненамного меньше, чем самих правил. Кори показал, что интуицию можно формализовать лишь частично. Каждый раз, когда LHASA выдавала очередную глупость, программистам приходилось дописывать новое правило-заплатку. Это была бесконечная гонка: сегодня ты запретил программе смешивать кислоту с мылом, завтра она предложит смешать кислоту с содой, послезавтра — кислоту с аммиаком. Ты не успеешь записать все запреты, потому что их бесконечно много. Нужен был принципиально другой подход: не вбивать правила в голову машины, а дать ей возможность выучить их самой — на примерах. Показать ей тысячи удачных реакций и сказать: «Смотри и запоминай, что работает, а что нет». Но для этого в 1969 году не было ни достаточного количества данных, ни необходимых вычислительных мощностей. Прошло пятьдесят лет, и учёные перестали объяснять машине правила, а просто дали ей прочитать все доступные лабораторные журналы мира. Сегодняшние системы ретросинтеза похожи на бывалого мастера, который повидал миллион синтезов и говорит тебе: «Слушай, вот этот путь — дорогой, но быстрый, а вот этот — копеечный, но придётся повозиться с колонкой. Выбирай».

Помнишь метафору про яичницу? Можно записать роботу инструкцию: «Разбей яйцо, посоли, жарь три минуты». А можно показать тысячу фотографий хорошей яичницы — и робот сам поймёт, что с ней надо делать. В ретросинтезе случилось ровно то же самое. Вместо того чтобы дописывать бесконечные правила «если в молекуле есть карбонил и сопряженная с ним двойная связь, то примени реакцию Михаэля, но только если нет стерических помех, и не забудь про растворитель…», инженеры просто взяли базы данных, где собраны тысячи реально проведённых реакций. Каждая запись — это молекула-мишень и набор исходных веществ, из которых она получилась. Дальше в дело вступают хитрые алгоритмы. Они учатся на этих примерах точно так же, как ты учился отличать кошек от собак в Google Teachable Machine. Только вместо пикселей они анализируют молекулярные графы и SMILES-строки. И постепенно у них вырабатывается статистическая «интуиция»: «Если в молекуле есть пиридиновое кольцо и сложноэфирная группа, то с вероятностью 87% первым шагом надо разорвать эфирную связь гидролизом, а не трогать кольцо». Такой подход не только в разы ускоряет планирование, но и часто находит маршруты, которые химику просто не пришли бы в голову — просто потому что никто не держит в уме всю мировую литературу за последние два века.

Один из самых доступных инструментов этого класса — ASKCOS, разработанный в Массачусетском технологическом институте. Он бесплатный, работает через браузер и умеет сразу несколько вещей: предсказывать одностадийный ретросинтез, искать полные многостадийные маршруты, рекомендовать условия реакции и даже оценивать растворимость промежуточных продуктов. В основе ASKCOS лежит так называемый поиск по дереву Монте-Карло (Monte Carlo Tree Search) — звучит мудрёно, но идея