Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

можем определить, какие участки генов — это «двигатели», а какие — всего лишь «кончики крыльев». В жизненно важных участках — наших генетических «двигателях» — замены аминокислот будут происходить гораздо реже, чем на фоновом уровне.

Однако прежде чем двигаться дальше, нам нужно учесть некоторые статистические нюансы. Возьмем, к примеру, особенность нашего генетического кода: случайные мутации приводят к замене аминокислот примерно в 75% случаев. Значит, нужно сделать поправку на разное количество сайтов, где возможны синонимичные и несинонимичные замены. Кроме того, в одном месте могло произойти несколько замен, хотя мы видим только результат — как с самолетом: чем больше в него попало снарядов, тем выше вероятность, что какие-то из них угодили в одно и то же место. Но мы можем учесть и это, анализируя общее количество видимых изменений: чем их больше, тем больше должно быть и невидимых замен.

В итоге мы получаем одно число — отношение Ka/Ks. Здесь Ka — это количество несинонимичных замен в несинонимичном ряде, а Ks — количество синонимичных замен в синонимичном ряде. Первый показатель говорит нам о том, как быстро эволюционирует сам белок, а второй дает представление о фоновом уровне изменений.

Для специалистов по молекулярной эволюции соотношение Ka/Ks — поистине волшебная величина. Она позволяет сделать то, о чем Вальд мог только мечтать: ведь он не знал, сколько пуль попало в не вернувшиеся с задания самолеты. А мы можем точно определить, насколько быстро эволюционирует тот или иной белок по сравнению с фоновой скоростью изменений.

Если белок находится под действием очищающего отбора, отношение Ka/Ks будет меньше единицы. Это означает, что с учетом общего числа попаданий (Ks) мы видим меньше «пробоин» в белке (Ka), чем ожидалось бы, если бы эти попадания никак не влияли на шансы «вернуться на базу». Когда Ka/Ks меньше единицы, это значит, что белок подвергается очищающему отбору — точно так же, как не возвращались на базу самолеты, получившие повреждения в критически важных местах. Если мы сравним, например, гены мыши с соответствующими генами человека, то увидим, что Ka/Ks обычно намного меньше единицы, около 0,1 (рис. 4.1). Иными словами, из каждых 10 мутаций, изменявших белок, только одна позволяла организму и его потомкам выжить, «вернуться на базу».

Наши вычисления подкрепляют очевидный, но важный вывод, который позволяет воспроизвести модель эволюционного дартса: раз мы вполне успешно функционирующий организм, то большинство мутаций в работающих участках нашей ДНК причиняет вред, а не приносит пользу. Так же как случайные изменения в швейцарских часах скорее испортят их, чем усовершенствуют, а осколки снарядов делают самолет хуже, а не лучше. Это универсальное свойство касается любой системы, где есть связь между структурой (будь то двигатель самолета, форма белка или часовой механизм) и функцией (полет, жизнедеятельность или измерение времени). Поэтому мы можем предположить, что большинство мутаций либо никак не влияет на естественный отбор (если затрагивает нефункциональные участки ДНК), либо наносит вред.

Некоторые гены настолько чувствительны к мутациям, меняющим белок, что их показатель Ka/Ks равен нулю. Это значит, что они не допускают никаких изменений — на них действует предельно жесткий очищающий отбор. Такие гены похожи на самолеты, которые падают при попадании в любую точку, — это наши самые уязвимые гены. Любопытно, что белки, связанные с генетическими заболеваниями, обычно не относятся к этой категории белков, которые эволюционируют особенно медленно. На первый взгляд это кажется парадоксальным: разве не должны самые уязвимые к мутациям гены чаще всего вызывать болезни? Но все не так просто. Генетическим заболеванием мы называем только то, что проявляется у людей, доживших хотя бы до рождения. Если же ген настолько важен, что его мутации приводят к гибели еще на ранних стадиях эмбрионального развития, мы просто никогда не увидим таких нарушений — и они не попадут в список болезнетворных мутаций. Поэтому белки, вызывающие наследственные заболевания, обычно эволюционируют со средней скоростью: они достаточно важны, чтобы находиться под действием очищающего отбора, но не настолько критичны, чтобы их повреждение приводило к гибели эмбриона. Интересно и то, что эти белки, как правило, длиннее средних. Этот эффект можно объяснить через ошибку выборки: длинные белки, как и большие самолеты, чаще становятся мишенями просто из-за своих размеров, поэтому мы чаще обращаем на них внимание: они же вызывают больше заболеваний.

Рис. 4.1. Распределение значений Ka/Ks для 5057 генов мыши и человека. Данные представлены в двух форматах: гистограммой (слева) и диаграммой размаха (справа). По материалам статьи: Hurst, L. D., "Genetics and the understanding of selection," Nature Reviews Genetics 10 (2009): 83–93

Когда эволюция поощряет изменения в генах

Иногда мы встречаем гены, у которых Ka/Ks превышает единицу. Тут наша аналогия с военными самолетами США перестает работать. Такое соотношение обычно означает, что изменения в белке повышают шансы на выживание, — перед нами полезные мутации. Самолеты, в которые попали снаряды, уж точно не станут летать лучше прежнего.

Сравнивая разные виды, мы замечаем сходство между генами, которые ведут себя подобным образом. К одной из таких категорий относятся белки, участвующие в противостоянии между крупными организмами и их паразитами (будь то вирусы, бактерии или многоклеточные паразиты), а также белки самих паразитов, которые взаимодействуют с иммунной системой хозяев. Другая группа — это гены, отвечающие за взаимодействие между полами или между матерью и потомством: они тоже часто эволюционируют с невероятной скоростью.

За всеми этими случаями, как мы полагаем, кроется общая причина — конфликт интересов. То, что хорошо для паразита — будь то малярийный плазмодий или вирусы лихорадки денге и желтой лихорадки, — совсем не хорошо для нас. Отбор подталкивает их использовать наше тело как инкубатор, из которого они могут перепрыгивать на новых хозяев. Чем лучше паразит справляется с этой задачей, тем шире он распространяется. А в долгосрочной перспективе отбор благоприятствует тем хозяевам, которые либо успешнее сопротивляются роли паразитарного инкубатора, либо хотя бы меньше от этого страдают. Тут можно провести параллель с самолетами Вальда: необходимость укреплять броню — это тоже своего рода коэволюция с противником, стреляющим по бомбардировщику. Но каждое полезное изменение, закрепившееся у хозяина, просто создает новые условия для паразитов. Так мы и ведем с ними бесконечную эволюционную игру в кошки-мышки. Когда мы ищем в ДНК человеческих популяций следы положительного отбора, поразительно, как много их находится в генах, отвечающих за взаимодействие с паразитами, которых переносят комары, — возбудителями малярии, желтой лихорадки, лихорадки Ласса и других болезней. Не будь комаров, эволюция человека пошла