Следующие 500 лет: Как подготовить человека к жизни на других планетах - Кристофер Мэйсон

на три категории: высокие, средние с частичным сглаживанием и без него и низкие, зависящие от характера экспедиции – куда придется отправиться экипажу и на какое время. По оси x откладываются определенные экспедиции (1–6), по оси y откладываются относительные риски в виде долгосрочных последствий для здоровья. Светлым показана вероятность, темным – последствия.

6

Этап 4:

подготовка людей к космосу

(2101–2150)

Модели нужны не для того, чтобы согласовываться с данными, а чтобы заострять вопросы.

СЭМЮЭЛ КАРЛИН,

американский математик

На этапе 4 мы начнем расширять границы возможностей человеческого генома, чтобы было не так опасно осваиваться в новых экосистемах, и постепенно обретать новый уровень свободы на клеточном уровне. В этот период генетика перестанет быть приговором. Врожденный набор клеток и генетический код человека больше не будут ограничивать его способности, регламентировать, кем ему быть или где жить. Первый шаг на этом пути – определение «защищенной» части генома человека, таких его регионов, которые должны функционировать и оставаться жизнеспособными независимо от условий и окружающей среды. Это позволит обеспечить эффективность и безопасность усовершенствования и модификации наших клеток, в особенности перед отправкой людей в дальние космические путешествия. Этот процесс будет включать добавление в клетку новых органелл (например, модифицированных митохондрий и хлоропластов для получения энергии), создание искусственных микробиомов на космических станциях и разработку химерных типов клеток. Инновации будут ускоряться благодаря международной конкуренции, а также соперничеству частных компаний.

К 2150 г. на Луне будет функционировать постоянная база, а на Марсе должно начаться строительство такой базы. В ту эпоху человеческие клетки станут более сложными, модифицированными и межвидовыми. Появятся не только гибридные клетки, но и гибридные организмы. В некотором смысле это неудивительно, учитывая, что в начале XXI в. такие технологии уже используются в терапевтических целях.

Гибридные клетки

В китайском городе Ханчжоу есть большое, ничем не примечательное здание, где ведутся исследования в области регенеративной медицины и иммуноонкологии. При помощи новых иммуноонкологических методов с использованием генной инженерии создают странные химерные клетки, которые вводят пациентам. В этих клетках есть так называемые химерные рецепторы антигенов (CAR), которые представляют собой модифицированные белки-рецепторы, предназначенные для экспрессии на поверхности клеток (обычно Т-клеток) с целью их обогащения новыми функциями. Если представить, что T-клетка – это оружие для стрельбы в светлое время суток, то CAR действуют как прибор ночного видения и позволяют находить и уничтожать ранее невидимые цели.

Область иммуноонкологии и использование «живых препаратов», в частности CAR-T (иммунных Т-клеток с химерными рецептором антигена), стремительно меняют подход к лечению на фоне сдвига в сторону точной медицины и ускоренного развертывания новых методов в здравоохранении. Например, США запустили в 2016 г. программу Precision Medicine Initiative с целью перехода к персонализированному лечению максимально широкого спектра болезней. В 2017 г. Государственный совет Китая выпустил новые нормы, нацеленные на расширение использования больших данных в сфере здравоохранения, а конкретнее – на создание унифицированной платформы для медицинского обслуживания в масштабах всей страны. Особое внимание уделялось методам лечения с применением CAR-T.

Однако Т-клетки – не единственные игроки в иммунной системе, и не только они пригодны для модифицирования. Иммунная система состоит из многих типов клеток, которые можно подразделить на несколько групп. Во-первых, это миелоидные клетки, превращающиеся в эритроциты, гранулоциты, моноциты, тромбоциты и фагоциты, в том числе в дендритные клетки, макрофаги и нейтрофилы. Во-вторых, это лимфоциты, которые могут превращаться в B-лимфоциты (B-клетки), Т-лимфоциты (Т-клетки) и естественные киллеры (NK). Если миелоидная фракция плюс естественные киллеры составляют врожденную иммунную систему, то B- и T-клетки образуют адаптивную часть иммунной системы человека.

B-клетки созревают подобно виски в бочках, причем роль «бочек» в организме играют герминативные центры лимфоузлов. Там они настаиваются и производят специализированные антитела для борьбы с инфекцией, обнаруженной в организме (или готовятся противостоять другой инфекции в будущем). Когда-то T-клетки сравнивали со священным граалем иммунологии. Их отличительным признаком является наличие Т-клеточных рецепторов (TCR) на поверхности. Эти рецепторы открыл в 1984 г. Так Ва Мак. Эти клетки зарождаются в костном мозге, а затем дифференцируются на несколько типов Т-клеток (цитотоксические Т-лимфоциты и Т-хелперы) после того, как прибудут в вилочковую железу. Там Т-клетки «тренируются» обнаруживать при помощи своего TCR конкретные молекулы, которые обычно представлены главным комплексом гистосовместимости на поверхности других клеток. Адаптивные T- и B-клетки работают совместно друг с другом и врожденными естественными киллерами, помогая выявлять и устранять потенциальные угрозы. Вместе они образуют в организме мощную оборонительную систему.

Что касается генетически измененных Т-лимфоцитов, оснащенных комплексом CAR, они должны работать так: CAR сопоставляется с антигеном, который, как ожидается, должен находиться на поверхности клеток искомого типа. Например, это может быть антиген CD19[18] (здесь CD означает кластер дифференцировки, механизм, при помощи которого определяется тип клетки). Таким образом, терапия с применением CAR-T опирается на совокупные возможности естественного иммунитета и целенаправленной генной инженерии. Такая терапия ориентирована прежде всего на лечение рака. Известно, что T-клетки естественного происхождения нацеливаются почти исключительно на пептиды, представленные главным комплексом гистосовместимости, поэтому могут взаимодействовать только с такими клетками, у которых нормально работает презентация пептидов через этот комплекс. В свою очередь, CAR-T могут нацеливаться как на пептиды, представляемые комплексом, так и практически на любые другие молекулы, которые находятся на поверхности клетки.

Но создать их непросто. Персонализированные и генно-модифицированные иммунные клетки получают в лаборатории в очень специфических и строго контролируемых условиях. Небольшие изменения влажности, температуры, факторов роста и тонких молекулярных отличий могут привести либо к катастрофической гибели клеток, либо к формированию чистой активной популяции генетически измененных клеток. Эти клетки необходимо взять либо у пациента (аутологический способ), либо у донора (аллогенный способ), генетически изменить, размножить и отобрать, сопровождая этот процесс постоянным контролем качества, чтобы исключить загрязнение. Готовый продукт должен пройти дополнительный контроль качества, чтобы подтвердить отсутствие патогенов в биоматериале, подтвердить его функциональность и общую жизнеспособность.

Первые CAR-T, использованные в клинической практике, характеризовались как «первое поколение» и содержали всего одну внутриклеточную сигнальную молекулу CD3ζ. Есть два основных варианта модификации клеток. Прежде всего можно менять белки, входящие в состав мембраны Т-клетки (внутриклеточный подход) и/или за пределами клеточной мембраны (внеклеточная). Клетки первого поколения CD19-CAR-T и CD20-CAR-T в 2010 г. применялись для лечения рецидивирующей лимфомы и, как оказалось, были очень неустойчивы: уже через семь дней после терапии CAR-T не фиксировались в биохимических анализах. Явная токсичность у такой терапии обнаружена не была, но в целом это было связано с общей неустойчивостью препаратов и тем, что они не дают противоопухолевого эффекта. Далее появились CAR второго поколения, где в рецептор вшивались костимуляторные домены (например, CD28 или CD137), благодаря чему модифицированные клетки активировались подобно нативным. CAR второго поколения, впервые опробованные при лечении B-клеточной лимфомы, отличались резко повышенной устойчивостью, давали противоопухолевый эффект и синтезировали интерлейкин-2. Затем появились CAR третьего поколения, в которых достоинства предыдущей версии рецепторов попытались удвоить, включив в них две костимулирующие молекулы с целью улучшить контроль над такими клетками in vivo[19].

К 2016 г. были разработаны CAR четвертого поколения, модулирующие производство цитокинов и антител. Предполагалось, что с их помощью удастся еще активнее привлечь к делу эндогенные иммунные ресурсы пациента. В ходе работы, которой я занимался в течение 2020 г. в лаборатории Вейля при Корнеллском университете, удалось показать, что иммунный ответ, устойчивость и даже метаболизм клеток CAR-T зависят от их стимулирующих доменов и дизайна. Кроме того, определенную роль в терапевтическом потенциале и при производстве цитокинов может сыграть соотношение подтипов тех Т-клеток, на основе которых были получены искусственные Т-клетки. Чем выше соотношение CD8/CD4[20], тем устойчивее новые T-клетки. CAR-T-терапия – это сильнодействующий метод, и он дает различные осложнения, включая смерть, неврологические расстройства, полиорганную токсичность, цитокиновые штормы и синдром высвобождения цитокинов.

Но трудности