Следующие 500 лет: Как подготовить человека к жизни на других планетах - Кристофер Мэйсон

определенные способы лечения заболеваний глаз (см. выше) применимы только в клетках сетчатки. В то же время есть вирусы, инфицирующие лишь определенные ткани. Так, вирус папилломы человека приживается только на коже или в шейке матки. Также упомяну исследования доктора Минь Ю, работавшей с циркулирующими опухолевыми клетками. Это раковые клетки, попадающие в кровоток и способные проявлять метастатический тропизм. В результате метастазы концентрируются в определенных частях тела, и их «адрес» зависит от профиля генетической экспрессии конкретных опухолевых клеток. Исторически было сложно бороться с таким тропизмом генно-инженерными методами, но мы полагаем, что к началу этапа 3 (2040 г.) этот механизм станет более понятным и даст начало инновационным терапевтическим методам.

В новых клинических подходах будут использоваться более точные карты тропизма и факторы транскрипции, специфичные для клеток определенных типов. Поэтому нужные генетические конструкции можно будет инкорпорировать во все клетки, но их экспрессию организовать только в тех клетках, где она желательна. Такие работы уже ведутся в рамках составления Клеточного атласа человека.

Следовательно, клетки сетчатки, меланоциты и теоретически любые другие типы клеток в организме космонавта можно будет модифицировать и перенастраивать, обеспечивая им совершенно новый уровень защиты. Например, можно дополнительно увеличить экспрессию гена MC1R в меланоцитах, чтобы помочь контролировать возникающие при облучении свободные радикалы, способные нанести серьезный ущерб клетке. Это, в свою очередь, может изменить экспрессию генов TP53 и Dsup, обеспечивая правильную клеточную реакцию. В такой искусственной системе, затрагивающей всего три гена, имеется несколько уровней защиты. Если пользоваться футбольной терминологией, то MC1R играет в защите, нейтрализуя свободные радикалы в клетках кожи. Dsup – это вратарь, защищающий ДНК от излучения. Наконец, TP53 – это арбитр, принимающий окончательное решение, как клетка должна реагировать на ситуацию, например запускать репарацию ДНК или апоптоз. Иными словами, MC1R и Dsup стремятся не допустить разрывов двойной спирали ДНК, а TP53 помогает определить, должна ли клетка погибнуть, в зависимости от количества разрывов двойной спирали.

Как же нацеливаться на конкретный тип клеток, например на меланоциты? Стремясь ответить на этот вопрос, Шаоцинь Гун и Кришану Саха из Висконсинского университета в Мэдисоне в 2019 г. разработали новый вид доставки CRISPR-системы с использованием нанокапсул. Эти крошечные синтетические контейнеры играют роль клеточной «экспресс-почты», доставляющей «посылки» к конкретным клеткам и тканям. На поверхности этих «курьеров» можно закреплять специфичные пептиды, помогающие капсуле не ошибиться с «адресом» и подводящие ее к клеткам нужного типа для последующего прикрепления при обнаружении нужных лигандов. Хотя нанокапсулы очень малы – всего по 25 нм в диаметре, в них свободно помещается крошечная молекулярная посылка. Гун и Саха продемонстрировали, что в капсулу можно поместить фермент CRISPR-Cas9, а также гидовую РНК.

Далее Гун и Саха протестировали ряд молекул для сшивки полимеров, пока те находятся в кровотоке, а в клетке такая сшивка быстро распадается, и полезный груз для редактирования генов попадает во внутриклеточную среду. При испытаниях in vitro человеческие клетки с готовностью поглощали подобные нанокапсулы, благодаря чему удавалось прицельно отредактировать до 80 % клеток при минимальных признаках токсичности. Внедряя такие нанокапсулы подопытным мышам, ученые смогли показать нормальный тропизм, позволяющий нацеливаться как на клетки сетчатки, так и на клетки поперечно-полосатых мышц и успешно их редактировать. Более того, нанокапсулы для редактирования генов сохраняли функциональность и после лиофилизации и восстановления. Это важно для масштабирования и адаптации такого метода. Данные результаты свидетельствуют об осуществимости высокоспецифичной персонализированной генной инженерии in vivo для конкретных типов клеток.

Рис. 5.3. Генетическая картина радиационной защиты. Пользуясь известными в настоящее время биохимическими способами противодействия радиации (обозначены черными), а также биохимическими способами, которые меняются во время космического полета, можно выстроить совершенно новые биологические сети, повышающие устойчивость организма к радиации и позволяющие людям выжить в более суровых условиях.

Эпигенетические механизмы защиты от радиации

Но даже если удастся сконструировать человеческую клетку, которая (по нашим нынешним представлениям) идеально защищена от радиации благодаря конкретным сетям генов, проблемы на этом вряд ли закончатся. Во-первых, доработанные гены могут «отключаться» из-за бесчисленных эпигенетических механизмов, часть из которых упоминалась выше, например из-за модификации хроматина/гистонов. Во-вторых, гены могут «дрейфовать», так что со временем генетическая защита может перестать работать. Чтобы справиться с этими проблемами, можно просто не прекращать редактировать гены и модулировать их регуляцию.

Некоторые ученые, в частности Джонатан Вайсман и Федор Урнов, уже экспериментируют с этой идеей. В 2018 г. Управление перспективных исследовательских проектов Министерства обороны США (DARPA) инициировало проработку проекта под названием «Превентивная экспрессия защитных аллелей и элементов отклика» (PREPARE). Суть инициативы заключается в том, что предположительно можно избежать острой лучевой болезни, пользуясь методами эпигенетического редактирования и активируя нужные гены еще до того, как организм подвергнется облучению. Такой метод пригодится космонавтам в длительных экспедициях, а также военным в зоне радиоактивного заражения (например, после обмена ядерными ударами) и онкобольным, проходящим лучевую терапию. В 2019 г. Калифорнийский университет в Сан-Франциско, Калифорнийский университет в Беркли и Институт инновационной геномики получили от DARPA грант в размере $10 млн на реализацию этого проекта.

Вайсман и Урнов решили начать разработку с исследования кишечных органоидов – в сущности, это скопления клеток, достоверно имитирующие естественную трехмерную структуру такой ткани, которая в чашке Петри могла бы существовать только в виде клеточного монослоя. Затем они выполнили скрининг генов, способствующих защите от радиации, включая и выключая их при помощи механизма CRISPR-Cas9. Такой итеративный процесс избирательного включения и выключения генов позволяет быстро и напрямую проводить скрининг целевых функциональных элементов, которые далее можно отбирать и улучшать по принципу направленной эволюции.

Когда люди будут подолгу жить на Марсе, появится уникальная возможность взглянуть на эволюцию в совершенно новом свете. Все, что нам известно о естественном отборе, дрейфе генов и распространении аллелей, основано на наблюдениях всего за одной биосферой. Когда Марс будет обжит и на нем появятся новые поколения людей, возможно, станут заметны физиологические, органические или клеточные изменения, указывающие, как организм приспосабливается к новым гравитационным, радиационным и физическим условиям.

Первое резервное человечество

Если мы сможем обустроить вторую планету, где человечество и весь метавид будут жить независимо от земной популяции, то удвоим наши шансы уцелеть в случае экзистенциальных угроз. Но так мы только продлим срок нашего существования в Солнечной системе. После выхода за пределы Солнечной системы наши шансы на выживание в долгосрочной перспективе тем более возрастут. Мы давно подвергаемся рискам, которые угрожают не только нам, но и вообще жизни на Земле (например, столкновение планеты с астероидом). Нам определенно необходимо покинуть эту звездную систему в течение ближайших 5 млрд лет, иначе все живое сгорит в разросшемся великом светиле, благодаря которому мы получили шанс на жизнь. Поэтому следует выявить, протестировать и внедрить в организм генетические механизмы защиты. Но первым делом нужно обеспечить защиту астронавтам.

В ряду рисков, определенных NASA в контексте планируемых экспедиций, зеленым цветом можно обозначить решенные проблемы, желтым – связанные с незначительным риском, оранжевым – связанные с высоким риском, а красным – пока не решенные проблемы. Для астронавтов будущего самым серьезным фактором риска остается радиация (рис. 5.4). В качестве первой цели Марс подходит идеально, так как расположен относительно недалеко, его суточные циклы похожи на земные, там есть вода и вообще он обладает значительным потенциалом для терраформирования. Первой ступенью на лестнице сохранения нашего вида является конструирование организмов, способных выживать в марсианской экосистеме. Первые очаги марсианской эволюции и отбора могут появиться к 2100 г. и стать новой базой для направленной эволюции. После завершения этого этапа во второй половине «века биологии» и далее мы сможем внедрять человеку любые гены, клетки и даже органы других живых существ. К началу XXII в. мы сможем пользоваться всеми усвоенными на Земле уроками эволюции, чтобы выжить за пределами нашей планеты.

Рис. 5.4. Актуальные риски подразделяются