Следующие 500 лет: Как подготовить человека к жизни на других планетах - Кристофер Мэйсон

цитозин и гуанин и in vitro встроил их в молекулы ДНК, а затем добился надежной репликации. В 2002 г. команда японских ученых под руководством Итиро Хирао получила UBP, в составе которых были пурин (А, Г) и пиридин (Ц, Т). Эти комбинации могут транскрибироваться и далее инкорпорировать в белки нестандартные аминокислоты (NAA). Полностью эти вещества называются 7-(2-тиенил)имидазо[4,5-b]пиримидин (Ds) и пиррол-2-карбальдегид (Pa). По понятным причинам эту пару обычно называют кратко Ds–Pa.

Если мы планируем на долгосрочной основе использовать любую новую систему, в составе которой есть искусственные основания и нестандартные аминокислоты, то она должна быть стабильной (не откатываться к использованию обычных нуклеотидов), а также предполагать высокоточную репликацию, чтобы новый генетический код передавался из поколения в поколение. Некоторые из этих целей были достигнуты в 2006 г., когда Беннер разработал шестибуквенный генетический алфавит под названием «Искусственно расширенная генетическая информационная система» (AEGIS). Наряду с четырьмя базовыми «традиционными» нуклеотидами (А, Ц, Г, Т) в него входят еще два «модифицированных» нуклеотида (З и П). Такая новая последовательность ДНК, состоящая из оснований АЦГТЗП значительно расширяет набор потенциальных комбинаций аминокислот при сохранении стандартной разбивки «три пары оснований на кодон» – 216 (63) против наших 64 (43).

В 2012 и 2014 гг. Флойд Ромесберг и его группа из Исследовательского института Скриппса реализовали эту идею, организовав доставку модифицированных нуклеотидов в клетку-хозяина. Они собрали плазмиду, в которой натуральные пары оснований содержатся наряду с новой UBP (под названием d5SICS–dNaM). Эту плазмиду интегрировали в клетки E. coli и позволили ей распространиться на несколько поколений. Это был первый случай, когда живой организм унаследовал от предков расширенный генетический код. Успех дался нелегко, однако он неудивителен, поскольку прежде было протестировано более 300 нефункциональных вариантов UBP, и лишь тогда удалось наладить репликацию клеток с новыми функциональными основаниями (d5SICS–dNaM), не встречавшимися в природе. Кроме того, команде пришлось добавить «чужеродный ген», экспрессирующий транспортеры нуклеотидных трифосфатов (NTT), ферменты, которые импортируют трифосфаты d5SICSTP и dNaMTP.

В 2019 г. Беннер, Суити Хосика и Николь Лил достигли еще большего: синтезировали восьмибуквенный генетический код, потенциал которого был расширен до 512 комбинаций (83). Такую молекулу назвали «хатимодзи-ДНК», и неслучайно, так как «хатимодзи» в переводе с японского означает «восемь». Четыре новых основания (П, Б, З и С) были получены на основе азотистых структур, подобных пуринам и пиримидинам. Благодаря такому строению получились полноценные нуклеотиды (искусственные пары оснований), и между ними образуются водородные связи (а именно С–Б и П–З). Однако для функционального генома важно не только образование водородных связей. Возникают определенные проблемы. Из-за того, что в генетическом коде появились дополнительные детали, меняется заряд, структура и стабильность двойной спирали. Все это также расширяет возможности размыкания, смыкания ДНК и управления ею, а также результирующую экспрессию. Для конструирования и оптимизации ферментов с целью управления этим новым кодом необходимы дополнительные исследования.

Эти варианты ДНК не только показывают, что человеку под силу создать на Земле совершенно новые формы жизни, но и помогают понять, как может выглядеть иная жизнь на других планетах. На Земле такие модификации можно использовать при создании улучшенных клеток, невосприимчивых к инфекциям, а также для синтеза инновационных биополимеров и лекарств. По всей видимости, эти изменения будут постепенно вноситься и в человеческий организм, как и иные достижения генной инженерии. Первым и потенциально ближайшим применением перекодированных клеток будет гемопоэтическая терапия. Например, можно перекодировать гемоцитобласты или прекурсоры Т-клеток, а далее использовать их в терапевтических целях (скажем, для борьбы с раком или улучшения формирования гемоглобина). Это снижает вероятность загрязнения генно-модифицированного продукта и предотвращает посттрансфузионные инфекции у пациента. В результате удалось бы справиться с одним из серьезнейших рисков современной трансфузиологии (инфекциями). После отработки этой практики появится возможность перестраивать целые зародышевые линии и выращивать их в экзоматках.

Работа по картированию земных геномов ведется всего несколько десятилетий. За несколько сотен лет можно развернуть на других планетах совершенно новые адаптируемые системы. У земной жизни есть ограничения, и речь о том, в какой степени мы способны их раздвинуть (будь то путем выявления минимального набора генов, необходимого для процветания организма, или путем усложнения генетического алфавита, из которого можно будет составлять более сложные последовательности, не утрачивая репродуктивных качеств). Жизнь на других планетах может радикально отличаться от земной, учитывая, что она возникла, развивалась и менялась по совершенно другим планетарным законам. В принципе она может основываться и ровно на тех же фундаментальных правилах, что и земная жизнь: всего на четырех нуклеотидах и 64 кодонах. Возможно, в таком случае нам удастся сформулировать универсальный закон возникновения жизни. Пока мы не найдем иные формы жизни, существующие на других небесных телах, уверенно ответить на эти вопросы нельзя, но время покажет.

Целенаправленное перекодирование геномов некоторых организмов может открыть путь к «защите планет на уровне нуклеиновых кислот». В рамках такой парадигмы можно создавать организмы, способные выжить именно на той планете, на которую они отправляются. Это позволит предотвратить случайное занесение жизни с одной планеты на другую. Через тысячи или миллионы лет мы сможем узнать, какие конфигурации нуклеиновых кислот и какие биологические системы наиболее стабильны и адаптивны в конкретных экосистемах. Затем, опираясь на эти конфигурации, можно эмпирически подбирать стратегии перекодирования генов, которые максимально увеличивают шансы на выживание организмов, направляемых на новые планеты с неизвестными условиями далеко за пределами Солнечной системы.

Межвидовые органы

Но для нормальной жизни требуется не просто выживание, а процветание. Мы уже знаем из опыта работы с лабораторными животными (в лаборатории Мейсона она ведется под руководством Крейга Уэстовера), что выявленные в одном организме генетические элементы можно функционально встроить в другой. Кроме того, мы исследовали случаи формирования новых генов на основе комбинаций имеющихся, получая таким образом новые клеточные функции. Но что насчет более крупных изменений такого рода на уровне органов или тканей? Можно ли взять орган у одного организма и встроить его в другой? Позволило бы это синтетическим организмам не только выживать, но и активно размножаться? Что нужно для воплощения этого в реальность?

Заглядывать в далекое будущее в поисках примеров такого рода необязательно, достаточно оглянуться назад, в 2017 г. Чтобы справиться с дефицитом человеческих органов для трансплантации, ученые из компании eGenesis воспользовались методом CRISPR и удалили 25 опасных вирусов из свиного генома. Сейчас для пересадки пытаются использовать свиные органы, но содержащиеся в свином геноме обыкновенные эндогенные ретровирусы (PERV) могут провоцировать отторжение трансплантата. Дальнейшее встраивание PERV в геном человека может приводить к иммунодефициту и даже раку, поэтому необходимо удалить или выключить PERV. Правда, это не единственная преграда, осложняющая использование органов млекопитающих в качестве трансплантатов для человека. Существует риск зоонозного переноса опасных патогенов (заражения от животных), включая коровье бешенство, лихорадку Эбола, некоторые коронавирусы (SARS-CoV-2) и, возможно, даже ВИЧ. Кроме того, даже если удалить все потенциальные вирусы у донорских животных, могут наблюдаться дополнительные осложнения, в том числе патологическая свертываемость крови и иммунное отторжение.

В 2020 г. Лухан Ян, директор по научно-исследовательской работе в компании eGenesis, скооперировалась с китайской компанией Qihan Bio, также занимающейся выращиванием органов для ксенотрансплантации (межвидовой трансплантации). Вместе они вырастили поросят, в геном которых были внесены 42 изменения, помогающих справиться с отторжением трансплантата. Они назвали эту группу Pig 3.0, поскольку это была уже третья версия генетически модифицированных свиней. Были отредактированы или инактивированы 30 PERV, а также три свиных гена, которые могли спровоцировать у человека иммунную реакцию отторжения (GGTA1, CMAH и B4GALNT2). Затем свиньям внедрили девять человеческих генов, которые должны улучшить совместимость свиных органов с организмом реципиента (hCD46, hCD55, hCD59, hB2M, hHLA-E, hCD47, hTHBD, hTFPI и hCD39)[22].

Обследование показало, что животные из популяции Pig 3.0 чувствуют себя вполне нормально. Они не только не потеряли фертильность, но и давали потомство обычного размера, наследовавшее генетические изменения в соответствии с законами Менделя. Потомки Pig 3.0 справлялись с человеческими антителами (IgG и IgM),