Старение. Почему эволюция убивает? - Петр Владимирович Лидский

к инфекциям, отловить большое количество сумчатых хищников, чтобы исследовать их опухоли, изучить летучих мышей и лососей, прежде чем мы сможем убедиться в правильности этой модели. Тем не менее если мы используем классические критерии, лежащие в основе научного метода, то нам придется признать, что гипотеза контроля патогенов является сильной альтернативой доминирующим энтропическим моделям.

Соответствие между прогнозами модели и данными чрезвычайно высоко. Я также должен признаться, что некоторые из эффектов, описанных в этой книге, были первоначально предсказаны моделью и только после найдены в литературе. Поэтому лично для меня предсказательная сила этой гипотезы сильнее, чем для читателя. Это может объяснить, почему в некоторых местах книги я могу казаться чрезмерно оптимистичным в отношении модели контроля патогенов.

Тем не менее если гипотеза контроля патогенов окажется неверна и на сцене появится другая, более совершенная модель, эта работа все равно будет полезной в той своей части, которая указывает на отсутствие парадигмы старения и необходимость ее разработки. К сожалению, многие геронтологи приспособились к работе в отсутствии парадигмы, и выстраивают свои исследования так, как будто она и не требуется вовсе. Так, однажды я поделился своими идеями с одним выдающимся геронтологом. Тот сказал, что хотя он и не отвергает эти идеи, но поверит им только тогда, когда… увидит лекарство, работающее лучше, чем рапамицин. Печальная сторона этой логики заключается в том, что финансирование исследований обычно требуется до того, как будет произведено лекарство.

Во многих случаях хорошо разработанные тупиковые направления дают лучшие результаты, чем прорывные технологии на их начальных этапах. Например, ученые майя предсказывали солнечные затмения и другие астрономические события с большей точностью, чем наука Нового времени на ранних этапах. Однако впоследствии развитие точных наук позволило значительно превзойти возможности таблиц майя.

Рапамицин был открыт случайно, а не создан путем рационального дизайна. Это природное вещество, синтезируемое бактерией Streptomyces hygroscopicus. Может ли рапамицин оказаться тем самым финальным лекарством, которое излечит старение? Это маловероятно. Каков возможный механизм действия рапамицина? Скорее всего, рапамицин активирует механизмы пластичности продолжительности жизни — это более простой подход, но он имеет ограниченные перспективы (глава 51). Если это так, то мы никогда не сможем создать лекарство, полностью излечивающее старение, на основе улучшенного рапамицина. Напротив, средства, влияющие на базовые механизмы старения, которые имеют шанс привести нас к биологическому бессмертию, могут быть намного менее эффективными на начальных этапах разработки. Поэтому эффективность лекарств в конкретный момент времени никак не может быть надежным критерием для подтверждения парадигм или планирования дальнейших исследований. Ориентиром для будущих изысканий должны служить только высококачественные научные гипотезы.

Еще одна беседа состоялась у меня с другим известным ученым, в настоящее время управляющим агентствами, финансирующими геронтологические исследования. Выслушав основные положения этой книги, тот сказал дословно: «Я не люблю людей, которые пытаются объяснить все одной простой идеей». Услышав это, я, честно говоря, едва не упал со стула. Люди, которые пытаются объяснить сложные явления с помощью простых моделей, по существу, и называются учеными, и если упростить произнесенное моим собеседником предложение, то оно должно звучать как: «Я не люблю ученых». Как и в предыдущем случае, этот исследователь не только не чувствовал потребность в парадигме старения, но даже отвергал саму идею о том, что такая парадигма может быть полезна.

Многие другие ученые говорили мне, что их в целом устраивает парадигма накопления повреждений и они не видят никаких причин от нее отступать. Логический подводный камень здесь заключается в том, что формально накопление повреждений является правильной моделью старения, равно как и любого другого заболевания. Действительно, мы можем легко переопределить вирусную инфекцию, диабет или перелом ноги как результат накопления повреждений и неспособности организма оперативно устранить эти повреждения. Однако никто не станет всерьез рассматривать репарацию клеточных и молекулярных повреждений как подход для лечения этих болезней. Повреждения — просто стандартный компонент, который сопровождает каждую патологию и поэтому повсеместно игнорируется как общая данность. Однако в случае со старением этот компонент разросся и занял место отсутствующей парадигмы.

В старой шутке воздухоплаватель приземляется на своем воздушном шаре в незнакомом городе. «Где я?» — спрашивает он незнакомца. «В корзине воздушного шара», — отвечает тот. Точно так же модели накопления повреждений, будучи формально корректными, не могут быть полезны для борьбы со старением и разработки лекарств против него.

Еще одно популярное в области геронтологии мнение заключается в том, что мы можем решить проблему старения путем простого перебора препаратов или накапливая большие массивы данных (так называемые омиксные данные, представляющие собой списки РНК или белков, высокопроизводительные скрининги, высокотехнологичные атласы тканей и т. д.).

Чтобы оценить возможности этого подхода, давайте попробуем найти лекарство от известной болезни — диабета, предполагая, что у нас нет основополагающей парадигмы, состоящей в том, что диабет — это нарушение контроля сахара в крови. Мы можем попробовать протестировать миллион малых молекул на пациентах с диабетом. Сработает ли это? Нет. При всех наших знаниях мы не открыли малых молекул, способных заменить инсулин.

Мы могли бы провести одноклеточное РНК-секвенирование (изучить экспрессию белков во всех клетках тела) и попытаться найти подсказку в этих данных. Однако бета-клетки поджелудочной железы (те, что вырабатывают инсулин) составляют всего несколько процентов от всей поджелудочной железы. Инсулин не будет бросаться в глаза. Вместо этого мы, скорее всего, сосредоточимся на «универсальных маркерах диабета», которые возникают из-за токсичности сахара, некроза и воспаления. Протеомика крови (исследование всех белковых компонентов) может помочь выявить инсулин. Однако не все белки можно обнаружить с помощью газовой хроматографии, используемой в протеомных экспериментах (из-за модификаций, дисульфидных связей, гидрофобных областей белков и прочее), и это тоже может оказаться весьма непростым проектом. Таким образом, несмотря на невероятный технологический прогресс последних десятилетий, он все еще недостаточен для замены классических научных подходов, основанных на гипотезах.

В последнее время с развитием искусственного интеллекта появились новые надежды. Конечно, нельзя исключать создания сверхзнающего интеллекта, не уступающего или даже превосходящего человеческий. Этот сверхмозг в принципе может дать нам новые колоссальные знания и даже новый тип трансцендентального понимания вещей, с помощью которого мы, возможно, сможем лечить старение, не имея основополагающей парадигмы. Однако я сильно сомневаюсь, что это может произойти в ближайшее время.

Знания биологии, которыми мы располагаем, все еще очень ограничены: в нашем геноме около двадцати тысяч генов, кодирующих белки, и мы имеем очень малое представление о примерно 30 % из них. Все эти белки взаимодействуют друг с другом, образуя огромное количество комбинаций потенциальных взаимодействий. В организме существует несколько сотен типов клеток, и поведение белков в клетках каждого из