Следующие 500 лет: Как подготовить человека к жизни на других планетах - Кристофер Мэйсон

выступающих перед большой аудиторией. Похожие результаты были получены и в других тестах, когда проверялся уровень митохондриальной ДНК в крови у людей во время стресса. В исследовании, проведенном Линдквистом с коллегами, оценивались уровни митохондриальной ДНК в крови у людей, незадолго до того пытавшихся покончить жизнь самоубийством. Содержание мтДНК у них было повышенным, и этот результат не зависит от выбранного способа сведения счетов с жизнью (передозировка наркотиков, повешение, перерезание вен и даже сочетание этих вариантов). Действительно, особенности митохондриальной ДНК фиксировались даже в исследовании с участием братьев Келли. У Скотта Келли в течение первой недели, проведенной в космосе, а также вновь ближе к концу экспедиции значительно возрастало содержание мтДНК в крови. Это указывает на серьезный иммунный стресс, вызванный облучением во время космического полета, перераспределением биологических жидкостей и переменой окружающей среды. По всплескам мтДНК также можно судить о здоровье тех, кому еще предстоит лететь в космос.

Если помнить концепции метагенома и холобионта, становится ясно, что такой мониторинг должен показывать и показывает молекулярные изменения для всех видов, а не только для человека. Так, в рамках исследования, проведенного в лаборатории де Вламинка Корнеллского университета, выяснилось, что секвенирование внеклеточной ДНК из мочи пациентов, страдающих болезнями мочеполовой системы, позволяет выявить не только тип инфекции, но и ее возбудителей. Далее, обрабатывая внеклеточную ДНК бисульфитом, можно выявить эпигенез ее происхождения и определить, какой именно орган в теле инфицирован. Все дело в дифференциальной регуляции клеток в эпигеноме в зависимости от их типа, как говорилось выше. Это дает простой неинвазивный метод выявления вялотекущих инфекций, а также средство, позволяющее оценить степень поражения тканей и клеток в масштабах всего организма. У каждого фрагмента ДНК есть собственная эпигенетическая история происхождения, нужно только научиться ее читать.

Диагностика в космосе

Со временем точность персонализированной медицины возросла, в особенности с притоком данных о различных состояниях, связанных с разитием той или иной болезни, и об уровнях молекулярной регуляции. Поэтому мы научились лучше лечить и выявлять рак, инфекционные и наследственные заболевания. Как показано выше на примере с доктором Рубинс, сегодня эти возможности выходят за пределы Земли и делают реальным непрерывный генетический мониторинг астронавтов в космосе. Аналогичным образом алгоритмы машинного обучения, получившие разительное развитие в последние годы на Земле, сыграют в будущем важную роль и в космической диагностике. Отметим, в частности, алгоритмы сегментирования изображений, помогающие диагностировать рак молочной железы, обеспечивающие стратификацию пациентов по группам риска на основе анализа гистологических срезов и идентификацию эмбрионов, имеющих наилучшие шансы прижиться в матке (исследование доктора Имана Хаджирасулихи и Оливье Элементо), а также позволяющие прогнозировать токсичность препарата до того, как будут потрачены время и деньги на его клинические исследования. Кроме того, благодаря большим данным в медицине удалось впервые опробовать новые методы, связанные с использованием электронных медицинских карт и носимых устройств для предсказания развития состояния пациента. Репозиторий больших данных по астронавтам пока еще не создан, но он необходим для прогнозирования рисков и определения способов реагирования на них еще до того, как они покинут Землю.

Например, работа Майкла Снайдера из Стэнфордского университета (Майкл был одним из тех, кто участвовал в эксперименте Twin Study) показала, что носимые устройства для постоянного слежения за частотой сердечных сокращений и изменениями в ДНК и РНК позволяют выявить риск диабета еще до того, как он возникнет, а также болезнь Лайма, прежде чем она станет слишком серьезной. То же самое было показано для COVID-19, вызванного SARS-CoV-2. Если следить за собственной физиологией, организм вас сам обо всем предупредит. В целом эти инструменты и методы демонстрируют огромный потенциал предиктивной медицины, которая способна останавливать болезни еще до того, как они проявятся. Если все пойдет хорошо, то скоро такие исследования станут стандартными для астронавтов NASA или космонавтов, которых готовят другие космические агентства. Астронавты смогут, ориентируясь на собственные референсные данные, обнаруживать изменения в своем молекулярном теле и, если потребуется терапевтическое вмешательство, определять, как и когда его осуществлять.

Окончательный геном

Один по-настоящему удивительный факт о геноме человека заключается в том, что мы продолжаем снова и снова «завершать его», как будто это излюбленная видеоигра генетиков. Впервые геном был «готов» в 2000 г., о чем было заявлено на пресс-конференции на лужайке перед Белым домом с участием президента Клинтона. Затем его снова «завершили» в 2003 г., а затем еще и еще раз. После 2003 г. в геном периодически вносят исправления, корректировки и т. д., после чего Консорциум референсного генома официально публикует новую версию генома человека.

По сути, исследование генома по-настоящему никогда не завершалось. Даже сегодня в этом пазле из 3,1 млрд деталей еще остаются неразобранные участки. Лучшая текущая карта генома представляет собой сотни фрагментов ДНК и совсем не похожа на аккуратный набор хромосом. Однако новейшие технологические разработки и вычислительные методы открывают новую эру в истории «завершенных геномов». В частности, можно рассчитывать на получение полной сквозной сборки человеческого генома.

Итак, в чем же проблема? Почему геном человека пришлось столько раз пересматривать? Здесь можно вернуться к аналогии с пазлом: современные технологии позволяют нарезать геном на миллионы крошечных фрагментов, а потом читать каждый из них как буквенную строку (эти строки называются «чтения»). Далее при помощи вычислительных методов чтения «выравниваются» относительно друг друга путем совмещения букв в строке. Некоторые области человеческого генома и, соответственно, фрагменты из этих областей, уникальны, как уголки в пазле. Но другие области разобрать гораздо сложнее. Фактически у нас тысячи одинаковых фрагментов, но взаимозаменяемыми они не являются. На кончиках хромосом находятся последовательности «ТТАГГГ», отличающиеся очень высокой повторяемостью – они называются «теломеры». Заставив компьютер «прочитать вслух» этот фрагмент генома, вы получите не больше информации, чем от заикающегося робота. Далее в центральной части хромосом находятся центромеры – это еще один класс повторяющихся сегментов, разобрать которые невозможно, если у вас в распоряжении лишь коротенькие части последовательностей ДНК. Но по мере того, как совершенствуются секвенаторы, в частности Oxford Nanopore MinION и Pacific Biosciences Instruments, позволяющие читать все более длинные последовательности, сборка ДНК-пазла превращается в гораздо более подъемную задачу.

Пример тому – работа Адама Филиппи, Карен Миги, Эриха Джарвиса и других представителей консорциума Telomere-to-Telomere, продемонстрировавших, что сегодня уже возможно собрать с нуля целый человеческий геном. Даже X-хромосома (женская половая хромосома) впервые была целиком собрана только в 2019 г. Но теперь, когда она готова, сборка остальных хромосом – дело времени, причем ближайшего. Сейчас мы можем картировать местоположение, фазирование генов (их положение относительно других генов в той же молекуле) и состояние каждого гена. Также можно детально изучать экспрессию, модификацию и вероятное влияние функциональных элементов, например энхансеров (их можно сравнить с пультами дистанционного управления генами).

Таким образом, к 2021 г. базовую работу по картированию генома человека можно считать в целом завершенной. Она позволила выявить почти все гены, претендующие на попадание в категорию «не трогать» – их нельзя редактировать, удалять или модифицировать. Эти области были определены благодаря масштабным проектам, нацеленным на получение представления об изменчивости человека на генетическом уровне. В числе таких проектов стоит упомянуть Genome Aggregation Database и британский проект Biobank. В рамках таких проектов добываются генетические и медицинские данные, а также определяются фенотипы миллионов людей. На этом материале можно выявлять мутации, которые не оказывают негативного влияния на репродуктивную функцию или качество жизни. Например, если мы рассматриваем 10 млн геномов и в 10 % этого множества фиксируется мутация, то, скорее всего, эта мутация не слишком вредна. В противном случае большая доля людей имела бы похожее заболевание или ушла из жизни еще до того, как мы секвенировали бы их геномы. По мере накопления данных список «неприкосновенных» генов будет уточняться. В него постепенно войдут многие гены, мутации в которых вызывают смертельный исход на эмбриональной стадии развития либо «ассоциированные с патологиями» – при наличии генов из этой категории организм имеет шансы на выживание.

Как только эта карта будет составлена, мы сможем задуматься, какие генетические пути можно изменить, чтобы облегчить болезни