Следующие 500 лет: Как подготовить человека к жизни на других планетах - Кристофер Мэйсон

Те же принципы касаются и РНК, при этом небольшие химические модификации, такие как метилирование, модулируют функции конкретной РНК. Впервые такое явление было определено как эпитранскриптом в 2012 г. нашей лабораторией и другими исследователями. Сегодня известно 115 модификаций РНК, присутствующих во всех сферах жизни. РНК, как ДНК и эпигеном, демонстрирует замечательную пластичность при управлении состоянием, локализацией, скоростью трансляции и стабильностью. РНК, как и ДНК, невообразима вне контекста ее модификаций и вариантов свертки.

Почти все вирусы, чей генетический код записан в РНК, имеют модифицированные РНК, в том числе вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ), Зика и гепатита C. Исследования, проведенные в лаборатории доктора Стейси Хорнер (Университет Дьюка) и у нас, показали, что именно от этих модификаций зависят скорость роста вирусов, их высвобождение и взаимодействие с клетками хозяина. Модификации РНК обнаружены почти у всех исследованных организмов, включая вирусы, растения, бактерии, грибы и животных. Сегодня уже ясно, что эпитранскриптом, как и эпигеном, служит набором скрытых «рычагов», управляющих функцией РНК. Потенциально эти рычаги могут послужить базой для будущей клеточной инженерии.

Клетки

Жизнь любого многоклеточного организма начинается с одной клетки, в которой содержатся все мудреные инструкции по синтезу, организации и регуляции не только этой клетки, но и всех других, которые в итоге будут составлять организм. Все эти инструкции закодированы в ДНК первой клетки. Это подчеркивает сложность генома и то, какими специфическими способами должна управляться экспрессия генов в каждой клетке в зависимости от ее функции. Клетки каждой ткани человеческого организма (мышечной, легочной, печеночной) характеризуются уникальной эпигенетической сигнатурой, обеспечивающей поддержание специфичных функций посредством контроля регуляции генов.

Наши знания об общем количестве уникальных клеток и клеточных типов постоянно расширяются. По предыдущим оценкам, в человеческом организме насчитывалось около 300 типов клеток, но новые данные проекта «Атлас человеческих клеток» показывают, что у нас могут быть тысячи типов и подтипов клеток, каждый из которых имеет уникальную функцию, реализующую конкретное физиологическое состояние или реакцию на стимул. Но даже клетки одного и того же типа не идентичны. Сигнатура «это я» – как клетка представляет себя организму через набор молекул на своей поверхности – может радикально изменяться в зависимости от внутренних факторов, например генетических мутаций или изменения состояния эпигенома, транскриптома и протеома данной клетки, а также в зависимости от внешних стимулов. Такие стимулы могут быть обусловлены приемом лекарств и взаимодействиями с другими клетками. Данное инновационное представление особенно ярко выражено в случае с неоантигеном, когда раковая клетка создает у себя на поверхности совершенно новую молекулу. Получается уникальная сигнатура, которая не встречается у нормальных клеток, и такая сигнатура может служить отличной мишенью для щадящей противораковой терапии.

В человеческом теле насчитывается примерно 30 трлн собственных клеток плюс 30–40 трлн бактериальных клеток – всего около 70 трлн. Если бы у нас в организме была демократия, то человеческие клетки зачастую оставались бы в меньшинстве или на равных позициях с другими. Вы (человек) никогда не выиграли бы «выборы». На вашем теле, внутри него и вокруг огромное количество микробов. Их так много, что именно на них приходится основная масса клеток на Земле.

Хотя бактериальные геномы гораздо меньше по размеру (2–10 мегабаз у бактерий против 3,1 гигабазы у человека), биохимическая активность бактерий не менее, а зачастую более важна, чем соответствующий вклад человека. По оценкам Ли Худа, 36 % мелких молекул в организме человека либо синтезируются, либо перерабатываются микробиомом. Примерно 25 % всех лекарств, предназначенных для лечения человека, также могут влиять на рост и биологию бактериальных клеток, живущих в организме. Таким образом, лечение болезни никогда не ограничивается одним лишь человеком, а распространяется на клетки, относящиеся к разным царствам/сферам живой природы.

Но это лишь одна грань сложного процесса изучения заболеваний и предсказания реакции организма на лечение. Углубление понимания истинной сложности биологии позволило создать предиктивное моделирование и методы персонализированной терапии. Центры «точной медицины» и «персонализированной медицины» – новое и пока не слишком развитое направление. Их цель – подобрать правильное лечение для конкретного пациента, рассчитать правильную дозу лекарства и вводить ее в точно подобранное время. Точная медицина привела к поразительным прорывам в лечении рака (в особенности это касается лейкемии и рака легких), где можно найти ахиллесову пяту онкологической болезни и ударить прямо в нее. Например, можно убивать только раковые клетки, а незлокачественные не трогать. Кроме того, исследование инфекционных заболеваний и метагеномики, или изучения всей ДНК независимо от вида, привело к рождению точной метагеномики. Точная метагеномика позволяет подбирать антибиотики под конкретного пациента и выявлять патогены, из-за которых у человека развилась болезнь. Также работа в области метагеномики позволила совершенно случайно обнаружить микробов, живущих внутри злокачественных опухолей. Эти микроорганизмы способны обрабатывать и расщеплять химиопрепараты, в результате чего развивается резистентность к лечению. Таким образом, при некоторых опухолях пациенту сначала показан курс антибиотиков, чтобы истребить бактериальные клетки, и лишь потом можно принимать противораковые препараты. Такие схемы лечения – результат пересмотра основ медицины и зарождения новых представлений о «трансграничной биологии». Сегодня, чтобы быть хорошим специалистом по генетике человека, нужно смотреть дальше человеческой ДНК, поскольку в жизнедеятельности организма участвуют клетки, относящиеся к разным царствам, и на человека может влиять ДНК чужеродных клеток.

Действительно, если вы специализируетесь на генетике человека, но исследовали только человеческую ДНК, то это плохо. Сегодня недостаточно ограничиваться изучением всего одной дисциплины, будь то микробиология или онкология, и считать, что этого хватит. Хотя в большинстве книг по биологии три царства живых организмов изображаются как отдельные ветви с эволюционной и исторической точки зрения, такая трактовка ошибочна как в клиническом, так и в биологическом контексте. Люди – это организмы, в жизнедеятельность которых вовлечены представители разных царств (бактерии, вирусы, грибы, прочие клетки и ДНК), и между этими царствами непрекращающимся потоком течет информация. В целом человека нужно рассматривать, измерять и моделировать как динамическую живую сеть, в которой пересекается биология нескольких царств. Следовательно, правильное моделирование болезни, здоровья и биологии в целом должно идти без привязки к клетке, виду или царству происхождения. Основное внимание нужно уделять молекулам, производимым любой клеткой системы. Эти молекулы неизбежно взаимодействуют с другими молекулами. Такой подход принципиально важен при принятии решения о том, как проектировать геномы и как отправлять их носителей на другие планеты.

Картирование метагенома

Каков же необходимый объем той информации для модели, которая должна включать в себя молекулы всех биологических видов? Оценки разнятся, но ученые считают, что общее количество видов на нашей планете может исчисляться триллионами, а мы только начали картировать их представителей и взаимодействия этих организмов. Существуют масштабные проекты по картированию бактериальной ДНК и вообще нуклеиновых кислот, встречающихся в природе, они ведутся во многих точках земного шара. В частности, отметим проект Earth Microbiome, в рамках которого поиск новых организмов ведется во всевозможных средах обитаниях с целью картирования их биоразнообразия и жизненных функций. Также известен проект Extreme Microbiome, нацеленный на исследование организмов-экстремофилов и анализ их ДНК с точки зрения показателей адаптивности (подробнее см. главу 5). Кроме того, интересен проект Metagenomics and Metadesign of the Subways and Urban Biomes (MetaSUB), в рамках которого секвенированы тысячи биологических образцов более чем из 100 городов мира. Первые данные по этому проекту опубликованы в 2020 г. благодаря работе Дэвида Данко, Даниэлы Бездан и консорциума, объединяющего свыше 150 городов. Хотя на момент публикации результатов в подборку входили лишь данные по городам Земли, все равно удалось выявить 4,3 млн новых генов и открыть более 10 000 новых видов вирусов. Эти результаты подчеркивают масштабы чисто биологических исследований, которые предстоит выполнить на втором и третьем этапах 500-летнего плана.

Эта система клеток и молекул, принадлежащих бактериям, вирусам, грибам, простейшим, человеку и пр., а также варианты их физиологической и биологической интеграции составляет обширный метагеном (совокупность всех геномов). Конструирование микробиома и метагенома является одним из приоритетов NASA и других космических агентств. Соответствующий проект называется «Микробиология искусственной среды» (MoBE),