Следующие 500 лет: Как подготовить человека к жизни на других планетах - Кристофер Мэйсон

и помочь пациентам. Но если первая карта человеческого генома была реально финализирована только в 2021 г., то исследование геномов других организмов на самом деле только началось. Перед нами встают следующие масштабные вопросы: как наш геном поведет себя, когда мы окажемся на Марсе? какие еще детали генома нужно изменить, прежде чем мы отправимся туда? сможем ли мы выжить? и что мы сможем создать в дальнейшем?

4

Этап 2:

предварительная разработка геномов

(2021–2040)

Называть мусором материал, функция которого нам непонятна, на мой взгляд, поразительно близоруко. Надеюсь, со временем выражение «мусорная ДНК» будет заменено на «функционально не изученная» ДНК. Я предпочитаю считать геном загадочным, а не мусорным.

ДОКТОР ГРЕГОРИ ПЕТСКО,

американский биохимик

Клеточная инженерия

В идеале к середине 2030-х или 2040-х гг. мы сумеем высадиться на Марсе и увидим, как люди акклиматизируются там и насколько хорошо работают наши планы по «купированию молекулярного риска». Оказавшись на Марсе, мы сможем протестировать варианты генной модификации на разных типах клеток и на разных организмах в самом широком диапазоне новоявленных контекстов. Как уже принято (по соображениям безопасности) при работе на Земле, большая часть исследований начинается на модельных организмах (животных), а потом переносится на людей. Можно, например, менять экспрессию генов, отвечающих за репарацию ДНК, биохимические пути опухолевых супрессоров либо биохимические пути, связанные с клеточным и оксидативным стрессом. Кроме того, наши представления о «нормальном» геноме будут меняться по мере того, как мы продолжим вносить в геном изменения путем выборочного добавления или удаления его фрагментов. Мы постепенно начнем понимать, в какой степени можно изменить клетку, чтобы она при этом не утратила своих «врожденных» функциональных свойств. Современные представления о нормальности придется пересматривать сразу со многих точек зрения – от того, каким должен быть геном человека, до того, как именно человек рождается. Также начнутся пилотные эксперименты с «генетической защитой» – и у нас уже есть данные из работы с двумя видами, демонстрирующие, что она действительно возможна.

Что мы узнали, изучая слонов

Первый урок связан с причудливой генетической особенностью слонов. Очевидно, слоны значительно массивнее людей: у одной особи слона примерно квадриллион (1000 трлн) клеток против ~70 трлн у человека. Логично предположить, что у слона гораздо больше шансов на сбой на клеточном уровне и возникновение мутаций, вызывающих рак. Но, как ни удивительно, эта гипотеза не подтверждается. На самом деле риск заболеть раком у слонов в три-пять раз ниже, чем у человека. То же справедливо и для водоплавающих гигантов – китов. Данный тренд отмечают многие исследователи, в том числе Ричард Пето, специалист по статистической эпидемиологии из Оксфордского университета. Он наткнулся на этот парадокс еще в 1975 г. Сейчас это явление заслуженно называют «парадокс Пето». Он первым сравнил людей с мышами, отметив, что человек живет примерно в 30 раз дольше мыши (75 лет против 2,5 лет), а также имеет примерно в 1000 раз больше клеток. Теоретически у нас примерно в миллион раз выше риск заболеть раком, чем у мышей. В то же время у слона в 100 раз больше клеток, чем у человека, а раком он болеет реже. Почему так?

Дальнейшие исследования показали, что отчасти этот парадокс объяснялся тем, что у разных видов разный темп роста и деления клеток, а значит, и разный риск возникновения рака. Этот принцип работает даже в пределах вида и отдельного человеческого организма, где воспроизведение клеток разных типов идет с разной скоростью. Например, рак чаще возникает в клетках, для которых характерно активное деление. Это, в частности, гемопоэтические клетки, содержащиеся в костном мозге. Но потом были отмечены и другие особенности. Так, у слонов есть ключевая особенность в гене TP53. В этом гене особенно часто возникают мутации, приводящие к развитию рака, что лишний раз подчеркивает его важность. Часто его называют «стражем генома», поскольку он обнаруживает повреждения ДНК и затем запускает самоуничтожение клетки – так называемый процесс апоптоза. Естественно, этот ген важен как для людей, так и для слонов, но в двух статьях 2016 г. Джошуа Шиффман и Винсент Линч показали, почему у слонов этот ген особенный.

Как оказалось, у слонов в организме ген TP53 содержится не в одном, а в целых 20 экземплярах. Кроме того, слоны вырабатывают избыточный запас белка, кодируемого TP53 (он называется p53). Таким образом, слоновьи клетки более активно сканируют ДНК, отыскивая в ней повреждения. Действительно, как показали исследования, слоновьи клетки более чувствительны к нарушению структуры ДНК при облучении. Темпы апоптоза у них гораздо выше, чем в человеческих клетках. У человека аналогичный ген есть всего в двух экземплярах (как и большинство других генов – по одному экземпляру от матери и от отца), поэтому возникает очевидный вопрос: можно ли добавить в человеческие клетки дополнительные копии гена TP53 и тем самым повысить их устойчивость к раку? Пока считается, что да, хотя на практике этот процесс может оказаться сложнее, чем просто подсадить в клетку еще несколько экземпляров того же самого гена. Шиффман и Линч внедряли вариант слоновьего гена в мышиные клетки и наблюдали, что у этих клеток действительно меняется реакция на облучение: активизируется апоптоз, реализуемый каспазой-3 (фермент из класса протеаз, способных разрезать молекулы белков). Так удалось показать, что при наличии дополнительного гена отклик на радиацию усиливается.

Правда, баланс биохимических ингредиентов и дозировка при управлении уровнями экспрессии человеческих генов не менее важны, чем при приготовлении коктейлей в поздний час. Действительно, если судить по современным данным, при добавлении генов в человеческие клетки или изменении экспрессии генов в обычных клетках есть риск переборщить. Всякий раз, вмешиваясь в работу генома, необходимо соблюдать меру и гарантировать, что дозировка (активность) гена останется на приемлемом уровне.

Существуют и естественные механизмы, позволяющие тщательно поддерживать в человеческих клетках такую дозировку. Например, у женщин в ядре каждой из клеток – по два экземпляра хромосомы X, а у мужчин – всего по одному. Мужская хромосома Y не компенсирует эту разницу, поскольку в ней всего около 200 генов против более 1000 генов в X-хромосоме. Следовательно, если бы у обоих полов обе хромосомы проявляли бы примерно одинаковую активность, то две X-хромосомы у женщин работали бы «с избытком». Чтобы скорректировать эту разницу, вторая X-хромосома управляется при помощи «компенсации дозы». Благодаря такому регулирующему механизму большинство генов в X-хромосомах работают с пониженной активностью, чтобы их эффект был сравним по степени выраженности с активностью одной X-хромосомы у мужчин. Правда, нельзя просто взять и удалить одну хромосому целиком, чтобы уравнять «дозу» генетической активности, – это неверный подход к достижению баланса. В самом деле, если девочки рождаются с единственной X-хромосомой, то у них развивается болезнь, называемая синдром Шерешевского–Тернера. Таким образом, дозировка экспрессии генов – это строго контролируемый процесс.

Как показали дальнейшие исследования, в случае с геном TP53 неконтролируемо высокие уровни экспрессии ускоряют старение. Как в таком случае слонам удается доживать до почтенного возраста и при этом не болеть раком? Оказывается, не все копии гена TP53 у слонов идентичны: некоторые из них представляют собой ретрогены (разновидность псевдогенов). Некоторые подстраховывают более функциональные формы p53, позволяя белку p53, в сущности, тихонечко дожидаться, пока возникнет генетическая нестабильность, а до того не провоцировать чрезмерную реакцию. У голых землекопов, также отличающихся исключительной устойчивостью к раку, обнаружен свой уникальный механизм обработки p53, пока еще не вполне понятный. Но, вероятно, он похож на аналогичный механизм у слонов. Если изучать клетки одного вида в контексте эволюционной истории другого вида и усваивать эти «уроки генетики», то можно выработать методы, позволяющие защитить клетки человека и других живых существ от неизбежного вреда, который несет межпланетное путешествие.

Что мы узнали, изучая тихоходок

Совершенно иная идея по разработке внутренней генетической защиты почерпнута из изучения тихоходок (Ramazzottius varieornatus), которых часто называют «водяными медведями», поскольку они живут в воде и немного напоминают микроскопических мишек. У тихоходок есть даже собственный