Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

тканей организма. Важно отметить, что обратить вспять эти процессы невозможно – даже если выращивать различающиеся клетки в одной среде, они сохранят свою природу, как будто все еще помнят, из какой ткани они происходят.

Это позволяет предположить, что под воздействием окружающей среды в генетической программе клеток произошли какие-то довольно устойчивые изменения. Изучающая их наука[137] называется эпигенетикой: греческая приставка ἐπι– означает «над, сверху» и предполагает наличие второго уровня контроля над нашими генами. Термин предложил в 1942 г. британский ученый и эрудит, специалист по генетике животных Конрад Уоддингтон. Для описания процесса он прибегал к метафоре «эпигенетического ландшафта». Оплодотворенную яйцеклетку, говорил он, можно сравнить с мраморным шариком на вершине горы. Еe потомство «cкатывается» разными путями к подножию горы по различным долинам и ущельям, где каждая низина представляет собой отдельный тип клеток. Оказавшись в низине, уже невозможно закатиться обратно на вершину или перекатиться через гребень и попасть в соседнюю долину. Иными словами, как только определился тип клетки, она уже не может его изменить – клетка кожи никогда не превратится в лимфоцит. Точно так же клетка кожи не сможет повернуть в своем развитии вспять, снова стать зиготой и дать начало совершенно новому организму.

Поначалу многие подвергали Уоддингтона резкой критике, считая его ламаркистом, то есть сторонником теории биолога-эволюциониста Ламарка, говорящей о том, что приобретенные признаки могут наследоваться, – эта концепция была опровергнута теорией эволюции путем естественного отбора, сформулированной Дарвином и Уоллесом. Гипотеза Уоддингтона, на первый взгляд, предполагала, что окружающая среда каким-то образом необратимо влияет на гены. Даже у тех, кто принимал его идеи, они вызывали некоторые вопросы. В какой момент геном в клетке изменяется настолько, что больше не может управлять развитием целого организма? И как далеко по склону Уоддингтоновой горы может скатиться шарик, чтобы все еще иметь возможность каким-то образом вернуться на вершину?

Во времена Уоддингтона никто не знал о структуре ДНК и о том, как именно она хранит генетическую информацию. Но уже тогда было известно, что оплодотворенная яйцеклетка, или зигота, представляет собой совершенно особенную клетку: она содержит необходимый генетический материал, и в ее цитоплазме, то есть внутренней среде, по-видимому, имеется все, что требуется для запуска процесса, который превращает клетку в новый организм. Оплодотворенная яйцеклетка считается тотипотентной, то есть такой, которая может развиться во все типы клеток, необходимые для строительства нового организма, включая само тело и плаценту. После нескольких делений зародыш достигает стадии бластоцисты, которая представляет собой пару сотен клеток, окружающих заполненную жидкостью полость. Внешний слой клеток позже образует плодные оболочки и участвует в образовании плаценты, а внутренняя масса клеток у одного из полюсов бластоцисты развивается во все остальные ткани, которые сформируют новый организм. Эти внутренние клетки, из которых образуются все клетки организма, называются плюрипотентными.

Уоддингтонова метафора горы наглядно показывает развитие специализированных клеток из плюрипотентной стволовой клетки

Развитие бластоцисты с момента оплодотворения яйцеклетки

Чем же обусловлена эта особая природа оплодотворенной яйцеклетки – геномом или средой? И если второе, то можно ли взять ядро, содержащее гены какой-нибудь узкоспециализированной клетки, поместить в яйцеклетку с удаленным собственным ядром и таким образом превратить специализированную клетку в тотипотентную, которая разовьется в нормальный организм? Именно таким вопросом задавались Роберт Бриггс и Томас Кинг из Института исследований рака (ICR) и Научно-исследовательского института больницы Ланкенау (LHRI). В 1952 г. они провели такой эксперимент с леопардовой лягушкой (Rana pipiens), так как ее икринки (яйцеклетки) крупные и прозрачные и с ними легко работать под микроскопом. Бриггс и Кинг обнаружили, что из икринки, в которую вместо удаленного ядра поместили ядро клетки бластоцисты, может развиться нормальный головастик. Но, если ядра взяты из клеток на более поздних этапах развития эмбриона, икринка развивается лишь частично, затем прекращает делиться и умирает. Таким образом, клетки эмбриона уже на относительно раннем этапе развития жестко запрограммированы. Они слишком далеко спустились[138] по склону метафорической горы Уоддингтона и не могут взобраться обратно на вершину.

В то время ученые не знали, происходит ли это потому, что специализированные клетки утрачивают части генома, необходимые для формирования организма с нуля, или в них существует нечто препятствующее развитию дальше определенной стадии. И тут появился молодой ученый, которому предстояло провести один из самых знаменитых экспериментов в истории современной биологии.

ПРИ ПЕРВОЙ ВСТРЕЧЕ С ДЖОНОМ ГЕРДОНОМ меня прежде всего поразила копна золотистых волос, придававшая ему сходство со львом. К тому времени ему уже исполнилось 70 лет, он был всемирно известным ученым и работал в институте, названном в его честь, находящемся в центре Кембриджа, километрах в пяти от моей лаборатории. Несмотря на свой авторитет в мире науки, Гердон держался скромно и обходился учтиво со всеми, от первокурсников до своих коллег. В возрасте, когда многие ученые уже давно ушли на покой, Гердон по-прежнему увлеченно занимался наукой и проводил собственные эксперименты. Однако начиналась его научная карьера отнюдь не гладко.

Гердон был выходцем из аристократического рода, его норманнские предки пришли в Англию в 1066 г. с Вильгельмом Завоевателем. Как и многие мальчики из привилегированных семей, в 13 лет он поступил в Итонский колледж, престижную частную школу. Однако его учеба там началась не вполне удачно, поскольку по итогам первого естественно-научного курса преподаватель биологии дал о нем весьма нелестный отзыв. Не совсем уместно выделяя слова прописными буквами, что уже пару столетий как вышло из моды у всех, кроме некоторых представителей британских правящих кругов, он писал: «Полагаю, мальчик подумывает стать Ученым; при его нынешних успехах об этом нечего и мечтать: он не в состоянии усвоить базовые Биологические факты и не сможет выполнять работу Специалиста, так что это будет лишь пустой тратой времени как для него самого, так и для тех, кому придется его обучать». Гердону не позволили дальше заниматься естественными науками. Вместо этого он начал изучать языки[139].

Однако Гердон с детства проявлял огромный интерес к природе и биологии и его не так просто оказалось сбить с этого пути. К счастью для науки, родители Джона верили в него и знали, как ему помочь. Истратив изрядную сумму за несколько лет обучения в Итоне, по окончании школы они оплатили сыну дополнительный год занятий с индивидуальным преподавателем-биологом. В порядке исключения Джона приняли в Оксфордский университет при условии, что после года учебы на неформальных основаниях он сдаст экзамены по физике, химии и биологии. Гердон прошел испытание, был зачислен на курс зоологии, а затем начал диссертационное исследование под руководством Майкла Фишберга, который тоже работал в Оксфорде. Это было спустя всего четыре года после экспериментов Бриггса и Кинга с лягушками.

Фишберг предложил Гердону повторить их эксперименты, но использовать другой вид амфибий: гладкую шпорцевую лягушку (Xenopus laevis). Первоначально считавшаяся жабой, она заинтересовала биологов с подачи Ланселота Хогбена, довольно непоседливого британского ученого, который переехал из Англии в Канаду, а затем, в 1927 г., стал профессором Кейптаунского университета в Южной Африке. Там Хогбен начал изучать эту лягушку, обладавшую некоторыми свойствами хамелеона. В дальнейшем шпорцевая лягушка стала[140] любимым модельным организмом для эмбриологов: у нее не только крупные икринки, как у тех лягушек, которых изучали Бриггс и Кинг, но и короткий жизненный цикл, а откладывать икру она может, если стимулировать этот процесс внешними гормонами, в любое время года.

Преодолев некоторые технические трудности, Гердон приступил к эксперименту со шпорцевыми лягушками, которому предстояло произвести революцию в биологии. Ему удалось успешно извлечь ядро из клетки слизистой оболочки, выстилающей кишечник головастика, и поместить его в яйцеклетку, собственное ядро которой было инактивировано с помощью большой дозы ультрафиолетового излучения. Модифицированная яйцеклетка развилась в нормального головастика, и это позволяло предположить, что ядро клетки кишечника содержит всю необходимую информацию о развитии организма, как и ядро яйцеклетки. Чтобы исключить вероятность