Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

от матери, второе от отца. Ферменты и другие химические вещества в зиготе сразу же стирают почти все эпигенетические маркеры в ДНК каждого из ядер, а затем добавляют новые, чтобы направить зиготу на путь формирования плода. Обратите внимание на мои слова почти все. Зигота, оба ядра которой взяты от одного из родителей, не будет развиваться нормально. Дело в том, что пронуклеусы[157], полученные от матери и отца, несут разные, но взаимно дополняющие друг друга профили эпигенетических маркеров, также называемые геномным импринтингом, которые в совокупности обеспечивают правильную программу развития организма.

Учитывая все тонкости нормального развития, которые мы сейчас описали, удивительно, как вообще удалось клонировать лягушку или создать овечку Долли. Во-первых, геном животных-клонов был получен из соматических клеток взрослого организма, несущих в себе повреждения, накопленные за всю жизнь. Животные, зачатые обычным способом, развиваются из гораздо лучше защищенных половых клеток, которые проходят строжайший отбор как до, так и после оплодотворения. К тому же изменение программы соматической клетки сильно отличается от обычных процессов, происходящих в яйцеклетке. Учитывая все эти трудности, невольно задаешься вопросом: могут ли животные-клоны вообще развиваться нормально? Не проявятся ли у них признаки преждевременного старения или другие аномалии в отличие от естественно зачатых животных? На самом деле все и правда шло не так уж гладко. Большинство клонов не доживают до стадии полностью сформировавшейся особи. Но некоторым это все же удалось, как, например, овечке Долли.

Хотя, конечно, Долли тоже не назовешь здоровым животным. У ее хромосом были аномально короткие теломеры, и ученые признали, что после года жизни Долли по ряду показателей была старше своего календарного возраста. Обычно овцы живут 10–12 лет, но у бедной Долли к шести годам развились опухоли в легких, и ее пришлось усыпить. Впрочем, оказывается, она была не единственной овцой-клоном. Менее известные[158] Дейзи, Диана, Дебби и Дениз, как это ни удивительно, отличались хорошим здоровьем и счастливо прожили обычный овечий век. А это значит, что по крайней мере в теории последствия старения можно обратить вспять, даже если начинать со взрослой соматической клетки – просто перепрограммировав ее. Стирание эпигенетических маркеров и запуск новой программы экспрессии генов могут позволить организму-клону начать жизнь с нуля.

Впрочем, клонирование не главная цель перепрограммирования клеток, даже когда речь идет о сельскохозяйственных животных и растениях. Настоящим результатом стала бы возможность использования стволовых клеток в регенеративной медицине: для восстановления или замены отмерших и поврежденных тканей. Если мы сможем решить технические проблемы, перед нами откроются небывалые и весьма широкие возможности. Вероятно, мы сможем вживлять людям, страдающим диабетом, новые островковые клетки поджелудочной железы, которые будут производить инсулин, а также заменять поврежденную после инфаркта сердечную мышцу и даже восстанавливать нейроны у пациентов, перенесших инсульт или страдающих нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера. Именно возможностями, которые принесет такой прорыв, объясняется то, почему сегодня в изучение стволовых клеток вкладываются миллиарды долларов.

И хотя не ставится задача полного возвращения к нулевой отметке и создания новых организмов-клонов, с помощью этих стволовых клеток пытаются эффективно обратить старение вспять, восстанавливая или заменяя отдельные части состарившегося организма. Как эмбриональные стволовые клетки (ЭСК), так и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) способны развиваться в клетки разных типов тканей, но эти два вида СК не вполне идентичны. ЭСК – это естественные стволовые клетки, присутствующие в организме только на самых первых этапах развития эмбриона; ученые научились их культивировать in vitro (вне организма), а затем программировать на разные сценарии развития, чтобы получать разные ткани, в то время как ИПСК перепрограммируются не собственными факторами в оплодотворенной яйцеклетке, а введением четырех транскрипционных факторов Яманаки (белков, способных регулировать работу генов) в соматическую клетку. Это означает, что их поведение не совсем то же, что у ЭСК. Тем не менее из-за того, что ИПСК проще получать (без необходимости решать юридические и этические проблемы, связанные с использованием ЭСК), многие ученые все усилия направляют на совершенствование метода перепрограммирования клеток, разработанного Синъя Яманаки.

Далее мы увидим, как с помощью этого метода ученые пытаются обратить вспять старение. Они также проявляют большой интерес к перепрограммированию клетки с помощью специальных соединений, ингибирующих метилирование ДНК или деацетилирование гистонов. Сегодня эти технологии омоложения тканей[159] и даже целых организмов – одно из важных направлений научного поиска. Как и в случае с теломеразой, вполне вероятно, что наши эпигенетические механизмы сформировались для того, чтобы обеспечить хрупкий баланс между снижением риска развития раковых заболеваний на ранних этапах жизни и ускорением старения. Таким образом, при разработке любых методов замедления старения или попытках обратить его вспять путем омоложения стоило бы подумать о том, как сделать это безопасно. Действительно, ткани, выращенные с использованием четырех факторов Яманаки, часто отличаются необычно высокой частотой появления новообразований.

В трех предыдущих главах мы рассмотрели, как управляющая нашей жизнью генетическая программа может быть нарушена из-за повреждений генома, накапливающихся с возрастом. Мы узнали, как эта программа сама меняется на ходу, чтобы отвечать потребностям организма на каждом этапе его развития. Результатом работы этой программы является совокупность белков в наших клетках. Эти белки выполняют огромное количество сложных, связанных между собой задач, и в этом они подобны музыкантам большого симфонического оркестра.

Теперь мы посмотрим, что происходит, если такой оркестр начинает играть не в лад и распадается.

6

Переработка мусора

В последнее время, если я забываю о назначенной встрече, не могу найти перчатки, зонт или шляпу, то на мгновение впадаю в панику. Незадолго до написания этих строк мне исполнилось 70 лет, и подобные случаи я сразу воспринимаю как признаки неизбежного и прогрессирующего угасания. Однако я ободряюсь, вспоминая, как в двадцать с небольшим однажды пригласил друга на обед, забыл об этом и даже не был дома, когда тот пришел, или как парой лет позже был настолько поглощен научной работой, что забыл прийти на прощальную вечеринку, которую собирался мне устроить сосед. И что всю жизнь я славился тем, что постоянно терял вещи.

И все же у меня есть все основания для тревоги. Каждый из нас подвержен риску развития нейродегенеративных расстройств, при которых человек не просто испытывает проблемы с памятью, но может полностью забыть, кто он такой.

В настоящее время более 50 млн людей[160] страдают деменцией, и, поскольку доля пожилых людей в общей численности населения увеличивается почти во всех странах мира, этот показатель должен вырасти к 2030 г. до 78 млн и до 139 млн к 2050 г. В Англии и Уэльсе[161] деменция недавно вышла на первое место среди причин смерти, обогнав болезни сердца: отчасти потому, что мы достигли больших успехов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как эффективных способов лечения деменции до сих пор не существует. В США она пока отстает от таких причин смерти, как болезни сердца, онкологические заболевания и несчастные случаи, но ее доля постепенно растет. По оценкам специалистов[162], около трети людей, рожденных в 2015 г., будут страдать той или иной формой деменции.

Более чем у половины людей с деменцией[163] наблюдается болезнь Альцгеймера, названная по имени немецкого психиатра Алоиса Альцгеймера, который в 1906 г. описал начальную стадию этого, на тот момент еще безымянного, расстройства. По его наблюдениям, у пациентов периоды спокойствия и ясности ума чередовались с состояниями, для которых были характерны неспособность узнавать обычные предметы, потеря ориентации, забывчивость, беспокойство и даже легкое безумие. Но это был лишь начальный этап. По мере развития заболевания многие пациенты перестают узнавать родных и друзей. Они утрачивают базовые бытовые навыки и не могут говорить, есть и пить. Их все больше пугают собственная беспомощность, потеря представления о собственной личности и растущая неспособность понимать, что происходит вокруг. Но, пожалуй, еще хуже приходится их близким: им приходится наблюдать, как личность близкого человека – супруга, родителя, сердечного друга – постепенно исчезает.

За 100 с лишним лет,