Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

Процесс остановки синтеза большей части белков и запуска производства нескольких полезных в данной ситуации белков может быть вызван недостатком питания, вирусной инфекцией или избытком несвернутых белков. Поскольку это универсальная реакция на самые разные воздействия, она называется «интегрированный ответ на стресс» (ИОС)[174].

Можно предположить, что проблемы с качеством и количеством белков должны обостряться с возрастом и сильный ИОС был бы в этом случае полезен. Это вполне подтвердилось в результате исследований, проведенных несколькими группами ученых. После удаления генов[175], активирующих ИОС, мыши оказывались более подвержены различным патологиям, вызванным нарушением синтеза белка. У мышей с патологиями, вызванными неправильной укладкой белка, после лечения препаратами, поддерживающими ИОС, наблюдалось сглаживание симптомов, подавление же ИОС, напротив, ухудшало состояние животных и ускоряло их гибель. Такие препараты, как гуанабенз или его производное Sephin1, усиливающие интегрированный ответ на стресс, предотвращают болезни, вызванные слабым контролем качества синтезированного белка. Они также увеличивают продолжительность жизни[176], хотя по меньшей мере одна группа исследователей так и не пришла к определенному выводу в отношении того, как действуют эти препараты и влияют ли они непосредственно на ИОС[177].

Все это убедительно доказывает пользу восстановления или усиления ИОС в пожилом возрасте, однако некоторые исследователи обнаружили прямо противоположное. По их данным, удаление генов[178], запускающих ИОС, облегчает у мышей некоторые симптомы болезни Альцгеймера, в частности нарушения памяти. Молекула, подавляющая ИОС, улучшает когнитивную память и устраняет когнитивные расстройства после травм головного мозга. Что еще более удивительно[179], этот эффект наблюдался даже в том случае, когда экспериментальный препарат, являющийся ингибитором интегрированного ответа на стресс (ISRIB), вводили спустя месяц после получения травмы.

Почему отключение универсального механизма управления может быть полезным? Нахум Зоненберг[180] из Университета Макгилла в Монреале, специалист в области контроля синтеза белков и один из соавторов исследования, посвященного ИОС-ингибиторам (ISRIB), считает, что бывают такие патологические состояния, когда ИОС постоянно выходит из-под контроля. Он может подавлять синтез белков без необходимости или в гораздо большей степени, чем следует. Это все равно как если бы тормоза в машине были нажаты все время, а не только в ответ на сигнал сбросить скорость или в экстренной ситуации. Вместо средства спасения жизни они становятся досадной помехой. Даже в пожилом возрасте нам по-прежнему необходимо вырабатывать новые белки. Например, для формирования новых воспоминаний требуется синтез белков, которые укрепляют связи между клетками мозга. Но, если сам ИОС выходит из-под контроля, мы не можем синтезировать белки в нужном количестве. В таких случаях отключение ИОС может оказаться полезным.

В прессе ИОС-ингибиторы преподносили как «волшебную молекулу», способную укреплять ослабевшую память и лечить повреждения мозга. Компания Calico Life Sciences из Сан-Франциско, принадлежащая Alphabet, родительской компании Google, приступила к клиническим испытаниям препаратов, подобных ISRIB, подавляющих ИОС. Питер Уолтер, один из тех, кто открыл реакцию на несвернутые белки и ингибитор интегрированного ответа на стресс (ISRIB), недавно ушел с престижной должности профессора Калифорнийского университета в Сан-Франциско, чтобы работать в частной компании Altos Labs, которая координирует деятельность нескольких научно-исследовательских институтов с целью поиска способов остановить или обратить вспять процесс старения; ее кампусы находятся в Калифорнии и в Кембридже.

Что из всего этого получится, мы не знаем. Не стоит забывать, что ИОС – это универсальный механизм управления, предназначенный именно для разрешения проблемных ситуаций в жизни клетки, таких как накопление несвернутых белков, аминокислотное голодание и вирусные инфекции. Как уже упоминалось выше, изначально ученые обнаружили, что продолжительный ИОС полезен при ряде патологических состояний. Таким образом, в некоторых случаях усиление ИОС может быть благоприятным, а в других его лучше подавить. Точно определить, какой уровень ИОС является оптимальным на том или ином этапе, вряд ли будет просто, и нам, вероятно, еще предстоит немало поработать, прежде чем мы сможем с уверенностью использовать этот процесс как средство длительного лечения возрастных болезней.

В этой главе мы рассмотрели многие вопросы, но все их связывает нечто общее. Чтобы клетка успешно функционировала, тысячи ее белков должны действовать согласованно. Они должны производиться точно в нужное время и в нужном количестве и принимать правильную форму. Это похоже на симфонический оркестр, в котором все инструменты играют свои партии вместе. И, как в некоторых современных оркестрах, без дирижера. Если какие-то партии исполняются с ошибками, симфония не складывается.

До сих пор мы обсуждали только различные способы, с помощью которых клетки узнают о возникающих неполадках, и то, как они эти неполадки устраняют. Это удивительно сложная сеть внутриклеточных взаимодействий, которую, в свою очередь, регулирует еще одна группа белков. Если же повреждаются белки-регуляторы, проблемы усугубляются. Именно это и происходит, когда мы стареем.

МЫ НАЧАЛИ ЭТУ ГЛАВУ С РАЗГОВОРА об одной из страшных проблем старости – болезни Альцгеймера. Это расстройство, которым страдает все большее число пожилых людей, как оказалось, связано с любопытной группой заболеваний, причина которых была установлена самым неожиданным образом. Ключевую роль[181] в разрешении загадки болезни Альцгеймера сыграл Карлтон Гайдушек, ученый, в котором сочеталось несочетаемое – он стал нобелевским лауреатом и был осужден за растление малолетних.

Получив ученую степень в области медицины в Гарвардском университете, Гайдушек проходил стажировку в Бостоне, когда его призвали в армию. Так он оказался на корейской войне и там доказал, что лихорадку, от которой умирали американские солдаты, распространяют перелетные птицы. В результате ему предложили[182] должность в Центре по контролю и профилактике заболеваний при правительстве США, но Гайдушек предпочел работать у знаменитого иммунолога Макфарлейна Бёрнета из Мельбурна (Австралия). Бёрнет направил его в Порт-Морсби в Новой Гвинее заниматься исследованиями в рамках международной программы по изучению развития, поведения и болезней детей. Проводить полевые исследования в таком глухом краю, вдали от современных научных лабораторий непросто, но Гайдушек был неординарным человеком. Бёрнет описывал его как «обладателя IQ под 190, с эмоциональной зрелостью 15-летнего подростка»[183] и добавлял со всей откровенностью, что его протеже был абсолютным эгоцентриком, черствым и бесцеремонным. В то же время, отмечал Бёрнет, этот молодой человек из США не позволял ни опасностям, ни физическим страданиям, ни чувствам других людей отвлекать себя от выбранной цели.

В Порт-Морсби Гайдушек, услышав о загадочной болезни под названием куру, которая была распространена среди местного племени форе, отправился в провинцию Истерн-Хайлендс, находящуюся примерно в 300 км от столицы. У заболевших не наблюдалось ни лихорадки, ни воспаления, а умирали они от прогрессирующего поражения мозга, которое вызывало судороги и ярко выраженные аномалии поведения, например приступы неконтролируемого смеха. Двое антропологов, Ширли Линденбаум и Роберт Глассе, были свидетелями того, как женщины и дети форе (но не взрослые мужчины) целиком поедали тела умерших родственников, в том числе кости. Эта практика распространилась у форе незадолго до описываемых событий[184], и, собрав детальные свидетельства о людоедских пиршествах, которые затем сопоставили со случаями болезни куру, поразившей их участников, ученые пришли к выводу, что именно каннибализм каким-то образом способствует распространению этого заболевания. Гайдушек со своим коллегой Винсентом Зигасом заметили, что у форе существует обычай ритуально готовить и поедать мозг умершего родственника. Поэтому Гайдушек предположил, что именно в мозге покойников содержалось нечто вызывавшее у съевших его людей болезнь. Развивая эту мысль, Гайдушек сумел доказать, что шимпанзе можно заразить куру, впрыснув им экстракт мозга умершего от этой болезни пациента.

Исследованный под микроскопом мозг погибших форе оказался испещрен пустотами и напоминал губку. Куру – одна из многих болезней мозга с подобной клиникой, известных под названием «губчатые энцефалопатии». К ним же относится, например, вариантная форма болезни Крейтцфельдта – Якоба. («Вариантная» в данном случае означает, что болезнь не наследуемая, а трансмиссивная.) Приблизительно в 10 % случаев эта болезнь наследовалась,