Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

К тому времени было уже хорошо известно, что почвенные бактерии, в первую очередь рода Streptomyces, производят разные примечательные соединения, в том числе многие из самых эффективных на сегодняшний день антибиотиков. Считается, что одной из причин их производства являются биологические войны, которые ведут между собой микроорганизмы, вырабатывая соединения, токсичные для других.

Чтобы найти что-то полезное у неизвестных бактерий в образце почвы, нужно сначала изолировать эти бактерии и вырастить их колонии в лаборатории. Затем нужно проанализировать сотни тысяч веществ, производимых этими организмами, проверяя их на наличие полезных свойств. В результате этой долгой кропотливой работы ученые из Ayerst обнаружили, что в одной из пробирок у них содержится бактерия Streptomyces hygroscopicus, производящая вещество, способное подавлять рост грибов. Поскольку грибы больше похожи на нас, чем бактерии, трудно найти такие соединения, чтобы они излечивали от грибковых инфекций, не причиняя вреда нашим собственным клеткам. Ученые решили, что стоит продолжить исследования. Два года ушло у них на то, чтобы изолировать активное вещество, которому дали название рапамицин в честь туземного названия острова – Рапа-Нуи.

Вскоре ученые выяснили, что рапамицин обладает еще одним, потенциально гораздо более полезным свойством. Это мощный иммунодепрессант, не позволяющий клеткам делиться. Ученый из Ayerst Сурен Сейгал передал образец вещества в Национальный институт онкологии. Специалисты института увидели, что препарат эффективно борется с так называемыми солидными опухолями, обычно плохо поддающимися лечению. Несмотря на эти многообещающие результаты, работа с рапамицином была приостановлена в 1982 г. после того, как компания Ayerst закрыла отделение в Монреале и перевела его сотрудников в новый институт в г. Принстон (штат Нью-Джерси).

Сейгал, однако, твердо верил в будущее рапамицина. Перед самым переездом в США он вырастил культуру Streptomyces hygroscopicus и поместил в специальные сосуды. Дома он положил их в холодильник рядом с упаковкой мороженого, наклеив ярлык «Не есть!». Там они пролежали несколько лет. В 1987 г. компания Ayerst объединилась с компанией Wyeth Laboratories, и Сейгал убедил новое руководство заняться изучением рапамицина. Ему поручили исследовать иммуносупрессивные свойства препарата, которые можно использовать при пересадке органов для профилактики их отторжения. В итоге рапамицин одобрили как иммунодепрессант, назначаемый для предотвращения отторжения трансплантатов, но механизм его действия оставался непонятным. Как может вещество одновременно подавлять рост грибов, останавливать деление клеток и быть иммунодепрессантом?

Здесь наше повествование перемещается в швейцарский город Базель[215], где два американца и индиец случайно сделали неожиданное открытие. У одного из этих американцев, Майкла Холла, было необычное интернациональное детство. Он родился в Пуэрто-Рико; его отец работал в международной компании, а мать была специалистом по испанской словесности. Родители Майкла любили латиноамериканскую культуру и решили поселиться в Южной Америке, где мальчик и рос – сначала в Перу, затем в Венесуэле. Когда ему исполнилось 13 лет, родители, решив, что сыну нужно основательное американское образование, внезапно выдернули Майкла из беззаботной жизни в солнечной Венесуэле, где он неизменно ходил в футболках, шортах и сандалиях, и поместили в школу-пансионат в Массачусетсе с его морозными зимами. После школы он поступил в Университет Северной Каролины, намереваясь сначала специализироваться в области искусства, но в итоге решил изучать зоологию и выбрал Медицинскую школу. Студенческая научно-исследовательская работа разожгла в Холле интерес к науке; диссертацию он защитил в Гарварде, а затем в качестве квалифицированного исследователя отправился в Калифорнийский университет в Сан-Франциско. В этот же период он почти год провел в знаменитом Институте Пастера в Париже, где познакомился с француженкой Сабиной, которая стала его женой. Словом, не в пример многим американским ученым, для которых покинуть США все равно что исчезнуть из научного сообщества, Холл в поисках работы рассматривал любые возможности. В Швейцарию он сначала ехать не собирался, но, побывав на собеседовании в качестве кандидата на должность преподавателя в Биоцентре при Базельском университете, Холл просто влюбился – и в институт, и в сам город.

Вскоре после того, как Холл возглавил лабораторию в Базеле, к нему присоединился другой молодой американец, Джо Хитман, который проходил обучение по программе, сочетавшей медицинское образование в Корнельской медицинской школе с исследованиями в Рокфеллеровском университете. Собрав научный материал для защиты диссертации, Хитман не спешил лететь обратно и получать степень – он решил еще поработать в Швейцарии, отчасти потому, что его жена собиралась начать собственную научную деятельность в качестве научного работника в Лозанне. Поискав подходящее место работы, он понял, что больше всего хотел бы сотрудничать с Холлом. Впрочем, первоначальный проект Хитмана оказался неудачным и он уже подумывал о возвращении в Корнелл, когда ему на глаза попалась научная статья о мутациях плесневых грибков Neurospora, получивших в результате резистентность к препарату-иммунодепрессанту циклоспорину. И тогда он пошел к Холлу с идеей изучать иммунодепрессанты на дрожжах.

Хитману повезло: более восприимчивого к этой идее руководителя вряд ли можно было найти. Дело в том, что циклоспорин был одним из самых продаваемых препаратов фармацевтической компании Sandoz, расположенной как раз в Базеле, и Холл уже наладил сотрудничество с одним из ее специалистов, который изучал действие циклоспорина и других иммунодепрессантов. Этот ученый, Рао Мовва, выросший в небольшой индийской деревне, уже добился весьма ощутимых успехов, изучая на дрожжах механизм действия циклоспорина, и теперь горел желанием взяться за рапамицин, который все еще проходил фазу доклинических исследований.

Большинство специалистов восприняли бы эту идею как сущий бред. Что могут рассказать дрожжи – одноклеточные организмы, не обладающие иммунной системой, – о действии иммуносупрессивных препаратов на человека? Но Холл подчеркивает, что эти химические соединения создавались для биологической войны между почвенными микроорганизмами, так что на самом деле дрожжи и были их естественной целью – скорее уж, противоестественно вводить эти вещества человеку. Узнав, что Хитман интересуется этой темой, Холл познакомил его с Моввой, что оказалось весьма на пользу делу, поскольку, работая в такой крупной компании, как Sandoz, Мовва имел возможность синтезировать рапамицин. Однажды он вошел к Хитману в лабораторию с маленьким пузырьком в руке и со словами «Ну вот, это весь мировой запас рапамицина. Хорошенько продумайте, на какие эксперименты его потратить. Постарайтесь не оплошать, ведь это все, что у нас есть».

Эта авантюра себя оправдала. Трое ученых искали мутантные штаммы дрожжей, которые могли бы размножаться даже в контакте с рапамицином, и их эксперименты показали, что большое число новых мутаций произошло в двух близкородственных генах, которые кодируют ряд крупных белков. Названия генов и соответствующих им белков у дрожжей – это, как правило, трехбуквенные сокращения, вряд ли что-то означающие для неспециалиста. Для своей пары генов группа Холла выбрала названия TOR1 и TOR2 (англ. target of rapamycin – «мишень рапамицина»). Для Хитмана в этих названиях было особое очарование, поскольку он жил недалеко от живописных средневековых городских ворот Базеля (нем. Tor – «ворота»).

Это открытие стало настоящим прорывом. Иммуносупрессивные свойства рапамицина ранее объясняли его способностью подавлять рост клеток. Но это вещество также подавляло и рост дрожжей, так что идентификация его белков-мишеней давала ученым возможность увидеть, как именно это происходит. У дрожжей-мутантов выделили два гена, но без их клонирования и секвенирования нельзя было узнать, какие белки они кодируют, не говоря уже о функциях этих белков.

К тому моменту в лаборатории Холла этой темой уже почти перестали интересоваться. Хитман оставался в Базеле сколько мог, но в итоге ему пришлось возвращаться в Нью-Йорк, чтобы завершить медицинское образование. И хотя уже было общепризнано, что рапамицин – потенциально важный препарат-иммуносупрессор, в те дни никто не догадывался, каким важным окажется открытие, сделанное базельской группой ученых. Дрожжи-мутанты Хитмана тем временем хранились в лабораторном холодильнике – пока за них не взялась очередная студентка, удрученная неудачей своего первого проекта. Вместе с еще одним студентом и сотрудниками лаборатории она использовала мутантные штаммы, чтобы клонировать и секвенировать гены TOR1 и TOR2. В те дни секвенирование генов выполнялось вручную. Кроме того, проект был не рядовым: эти гены – самые крупные в клетках дрожжей – были похожи друг на друга, но не идентичны. Один из них оказался жизненно важным – его удаление приводило