Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

все выгоды от ограничения калорий, но при этом есть столько, сколько хочется, т. е. подавлять нормальную работу TOR и имитировать все последствия этого, не меняя рацион? TOR был открыт именно потому, что он служит мишенью рапамицина. Может ли рапамицин оказаться той давно искомой таблеткой, которая создаст эффект ОК, хотя есть мы будем не меньше прежнего?

Оказывается, что и дефект TOR[219], и подавление TOR рапамицином могут благотворно влиять на здоровье и увеличивать продолжительность жизни у целого ряда организмов, от таких простых, как дрожжи, до мух, червей и мышей. Удивительно, но даже непродолжительный прием[220] рапамицина или относительно позднее для мышиной жизни начало терапии (в возрасте, эквивалентном 60 годам у человека) приводили к заметным улучшениям здоровья и увеличению продолжительности жизни. Кроме того, рапамицин задерживал развитие[221] болезни Хантингтона у специально выведeнной линии лабораторных мышей, предположительно потому, что активизировал аутофагию и предупреждал накопление неправильно свернутых белков. Это показывает, что рапамицин не только удлиняет жизнь мышей, но и поддерживает их организм в здоровом состоянии. Два эти факта, на самом деле, тесно связаны – не исключено, что подопытные мыши живут дольше именно потому, что защищены от различных возрастных болезней.

Хотя рапамицин обладает свойствами иммунодепрессанта, он, как это ни удивительно, улучшает некоторые аспекты иммунного ответа. У иммунной системы есть два важных компонента. Во-первых, B-клетки – разновидность лимфоцитов, вырабатывающих антитела, которые распознают проникших в организм чужаков (бактерии, вирусы и прочие антигены) и цепляются к их поверхности, чтобы «пехота» из отряда самообороны организма поспешила к месту вторжения и уничтожила нарушителей. Но есть еще T-клетки, другой тип лимфоцитов: T-хелперы помогают В-клеткам производить антитела, а T-киллеры, как и подсказывает их название, распознают и разрушают клетки, инфицированные патогеном. Угнетая те части иммунной системы[222], которые отвечают за отторжение пересаженных от донора органов и тканей (таких как почки, костный мозг или печень) и вызывают воспаление того или иного рода, рапамицин одновременно повышает эффективность определенных Т-хелперов, что, в принципе, позволяет улучшить реакцию организма на вакцинацию. Другое исследование, проведенное в 2009 г.[223], показало, что рапамицин омолаживает у мышей стареющие гемопоэтические стволовые клетки, предшественники клеток иммунной системы, и усиливает реакцию организма на прививку от гриппа.

В геронтологическом сообществе результаты этих исследований вызвали немалый ажиотаж, но, прежде чем мы бросимся применять иммунодепрессант как долгосрочную панацею, замедляющую старение, необходимо сделать одно предостережение. Как и следовало ожидать[224], было проведено немало исследований, показавших, что длительный прием рапамицина повышает риск инфекционных заболеваний, например, у онкологических больных. И даже тот, на первый взгляд, обнадеживающий эксперимент 2009 г. с мышами пришлось, как признали его авторы, прервать на две недели перед введением вакцин, чтобы «избежать возможного подавления иммунной системы рапамицином». Поневоле задумаешься: а были бы результаты столь обнадеживающими, если бы прием рапамицина не был приостановлен?

Кроме того, есть вероятность, что некоторые эффекты рапамицина и TOR-ингибиторов обусловлены общим снижением воспаления. В то же время результаты других исследований позволяют утверждать, что для поддержания хорошего здоровья необходимо сохранять тонкий баланс между чрезмерным воспалением и повышенной восприимчивостью к инфекциям. В одном из последних экспериментов было обнаружено, что у рыбок данио-рерио TOR-ингибиторы резко понижают устойчивость к патогенным микобактериям, близкородственным возбудителю человеческого туберкулеза, а значит, как подчеркивают авторы исследования, «следует с особой осторожностью подходить[225] к применению омолаживающей или иммуностимулирующий терапии в тех регионах мира, где заболеваемость туберкулезом высока».

Тем не менее интерес к рапамицину как к потенциальному чудо-лекарству сохраняется. Некоторые энтузиасты предпочли не дожидаться научных подтверждений: один крупный специалист в области геронтологии сообщил мне, что знает нескольких ученых, которые тайком сами применяют рапамицин для омоложения. Однажды я спросил Майкла Холла, что он думает о применении иммунодепрессантов в качестве антивозрастных препаратов, и он ответил: «Думаю, адепты рапамицина взяли на вооружение афоризм Парацельса: "Все есть яд… и все есть лекарство. Лишь доза определяет то и другое"»[226]. Майкл имел в виду швейцарского врача эпохи Возрождения, оправдывавшего таким образом применение веществ, которые он считал целебными, хотя в больших дозах они оказывались ядовитыми. На самом деле, большинство лекарств, даже относительно безобидных, вроде аспирина, в достаточно больших объемах могут быть токсичными. Не исключено, что в небольших дозах или при условии соблюдения определенных интервалов в приеме рапамицин или другие TOR-ингибиторы могут сохранить бо́льшую часть своих полезных свойств, не создавая серьезных рисков для пациента. Тем не менее, прежде чем применять их для борьбы со старением у людей, необходимы долгосрочные исследования их безопасности и эффективности.

Проблема с лабораторными животными, в частности мышами, заключается в том, что они содержатся в совершенно безопасной и практически стерильной среде, которая не воссоздает условий реальной жизни. Чтобы снять эту проблему, Мэтт Кэберлейн из Университета Вашингтона в Сиэтле ведет проект «Старение собак», направленный на изучение здоровья и долголетия домашних питомцев. Псовые не только заметно различаются по размеру, но и живут в совершенно разных условиях, как и их владельцы, к тому же собак можно изучать в их естественной среде, а не в стенах лаборатории. В рамках этого проекта изучаются[227] разные аспекты обмена веществ, в том числе микробиом и различия в старении крупных и мелких пород. А также методом случайной выборки исследуется воздействие рапамицина на крупных собак среднего возраста. Предполагается, что эти и подобные эксперименты помогут установить, будет ли рапамицин в целом полезен для здоровья пожилых людей.

Примечательно, что использование рапамицина для блокировки основного сигнального пути (TOR), играющего важную роль в регуляции старения в клетке, может оказаться полезным. Ключ к этому парадоксу, как и ко многим другим, нужно искать в эволюционной теории старения, о которой мы говорили ранее. Журнал Aging в 2009 г. опубликовал статью Майкла Холла из Базельского университета и биолога-эволюциониста русского происхождения Михаила Благосклонного, которые предлагают следующее объяснение: TOR стимулирует рост клеток, необходимый в начале жизни особи. Но потом ген не может отключиться, даже когда рост, задаваемый им, оказывается излишним и ведет к деградации клеток и развитию возрастных болезней. Холл и Благосклонный считают[228], что, поскольку сигнальные пути, связанные со старением, не могут быть полностью блокированы путем мутации (это было бы вредно или даже губительно в начале жизни организма), их, вероятно, можно ингибировать препаратами, подобными рапамицину, позже, в среднем возрасте, когда неподавленный TOR становится проблемой.

Эту главу я начал с рассказа о том, как старая идея о пользе голодания получила подтверждение в результате научных исследований с ограничением калорийности рациона. Вместе с тем путь к созданию препарата, который мог бы воссоздать эффект ограничения калорий, не требуя от человека жесткого самоконтроля, никак не назовешь прямым и простым. Его отправная точка – небольшая разведывательная экспедиция канадских ученых, отправившихся поискать что-нибудь интересное в почвах далекого острова Рапа-Нуи. Лишь в одном из множества образцов обнаружились бактерии, выделяющие многообещающее соединение, и те едва не погибли в холодильнике ученого во время переезда из страны в страну. Эстафету через несколько лет подхватили два американца и индиец, работавшие в Швейцарии. И ни один из ученых даже не догадывался, что их ждет открытие одного из самых важных механизмов клетки, связанного и со старением, и с развитием рака. В науке именно так часто и происходит: люди, движимые любопытством, находят ответы, которые ведут их к новым вопросам. Эта история – об упорстве, проницательности, таланте и предвидении, но также о роли случая и просто удаче. И если в конце этого странного путешествия мы сможем найти рецепт защиты от неумолимого наступления старости, это будет в полном смысле научным чудом.

8

Уроки скромного червяка

Каждый из нас знает семьи, в которых есть долгожители. Но насколько долголетие зависит от генов? В исследовании, в котором приняли участие 2700 датских близнецов[229], было показано, что наследуемость продолжительности жизни человека (количественный показатель, отражающий, насколько различия в генах определяют разницу в продолжительности жизни) составляет всего около 25 %. Более того, считалось, что