Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

и огромный спектр последствий, которые он вызывает, показывают, что мы имеем дело с тонко настроенной системой и вмешиваться в ее работу, не вызывая непредвиденных отрицательных последствий, – задача, по всей видимости, крайне сложная.

При ограничении потребления пищи уровни инсулина и инсулиноподобного фактора роста (ИФР–1) снижаются. Если сигнальный путь ИФР–1 уже ингибирован, не стоит ожидать от снижения калорийности рациона заметного дополнительного эффекта. И, как вы уже можете предположить[250], ОК не способствовало увеличению продолжительности жизни у червей с мутацией в daf–2; более того, этот эффект полностью зависел от daf–16. Удивительно, что ограничение калорий влияет также и на другой, совершенно отличный от этого сигнальный путь мишени рапамицина (TOR). И если даже сигнальный путь ИФР–1 нарушен, не окажет ли сокращение калорий хотя бы незначительное воздействие через сигнальный путь TOR? Выяснилось, что два этих пути не являются полностью независимыми. Они представляют собой крупные узлы одной большой сети, но между ними постоянно возникают перекрестные связи. Иными словами, белки, активируемые как часть одного пути, активируют белки из другого, так что они взаимосвязаны. В частности, TOR активируется не только поступлением питательных веществ, но и элементами ИФР–1 сигнального пути.

Эти два пути в высшей степени скоординированы, но они не отражают все эффекты от ограничения калорийности. Двое ученых обнаружили мутацию, которая вызывает частичное голодание червя, нарушая работу его глотки. Мутация гена eat–1 может увеличить продолжительность жизни нематоды на 50 % и не требует активации daf–16. К тому же особи с мутациями и в daf–2, и в eat–1 живут даже дольше, чем особи с мутацией только в daf–2. А это значит, что ограничение калорий[251] затрагивает и другие сигнальные пути, помимо TOR и ИФР–1.

Мутации, существенно влияющие на продолжительность жизни, могут свидетельствовать о том, что старение контролируется генетической программой. Может показаться, что эта идея противоречит эволюционным теориям старения, но на самом деле это не так. В ходе опытов с чередованием недостатка и избытка пищи[252] выяснилось, что мутанты-долгожители просто не могут соперничать в репродуктивном плане с обычными червями, имеющими короткую продолжительность жизни. Пути, которые затрагивают эти мутации, позволяют особи иметь больше потомства ценой последующего сокращения продолжительности жизни, точно так, как и следует из эволюционных теорий старения: теории антагонистической плейотропии и теории расходуемой (одноразовой) сомы.

Мы рассмотрели, как работает рапамицин, но нет ли препарата, который может воздействовать на другие процессы, например на сигнальный путь ИФР–1? В этой связи большой интерес вызывает метформин – лекарство от диабета. Разумеется, диабет скорее связан с недостаточной секрецией инсулина или нарушением ее регуляции, чем с ИФР–1, пусть даже две эти молекулы похожи как по структуре, так и по функции. Чтобы уяснить разницу[253] между этими двумя гормонами, я совершил небольшую прогулку от своей лаборатории до расположенного по соседству Института метаболизма (Wellcome-MRC Institute of Metabolic Science) – на территории Кембриджского биомедицинского кампуса, где находится и клиника Адденбрук, – чтобы встретиться со Стивом О'Рахилли, одним из крупнейших в мире специалистов по метаболизму инсулина и его влиянию на развитие диабета и ожирения.

Несмотря на всю свою известность и занимаемый пост директора важнейшего института, Стив лишен даже намека на самодовольство. Это весельчак, который, выступая на публике, любит пошутить, что он, с его телосложением, очень подходит для изучения ожирения и его причин, и, хотя до ожирения Стиву далеко, его, несомненно, не назовешь худым. Однако при всей своей жизнерадостности это проницательный ученый с критическим складом ума, сумевший продвинуть и развить достаточно запутанную область исследований, придав ей научную строгость. Среди многочисленных достижений Стива – открытие роли генов аппетита в развитии ожирения. И здесь у него тоже был сильный личный мотив: по словам Стива, аппетит зачастую имеет столь неодолимую власть над ним, что когда он голоден, то просто не может думать ни о чем, кроме еды.

Стив напомнил мне о том, что, хотя инсулин и ИФР–1 схожи по структуре и действию на клетку, между ними есть существенные различия. Инсулин должен действовать быстро и в нужных количествах. Неправильное регулирование уровня инсулина может привести к смерти. Глюкоза нужна мозгу в качестве топлива, и гипогликемия – падение уровня сахара в крови, вызванное избыточным количеством инсулина, – крайне опасна, даже если длится всего несколько минут.

Рецепторов инсулина особенно много в печени, мышечной и жировой ткани. Если мы едим мало, уровень инсулина относительно невысок и печень производит необходимую мозгу глюкозу из запасенных углеводов и другого сырья. Но даже такой низкий уровень инсулина необходим для того, чтобы печень не производила слишком много глюкозы или кетоновых тел (продукта метаболизма жиров). После еды уровень инсулина повышается в 10–15 раз, чтобы мышечные клетки могли усваивать глюкозу, а в печени синтезировались липиды (жир) и жировые клетки эти липиды запасали.

Только что выделенный инсулин недолго удерживается в крови: период его полураспада всего около четырех минут. И если инсулин сравнить с гоночным катером, мчащимся к финишу, то ИФР–1 больше напоминает танкер. Его действие гораздо более продолжительно, и в крови он часто находится в неактивном состоянии, связанный другими белками. Чтобы начать действовать, ему нужно освободиться от них – и как именно это происходит, до сих пор не ясно, но, скорее всего, этот процесс тоже регулируется гормонами. Рецепторы ИФР–1 распределены гораздо шире, чем инсулиновые, – они есть во всех клетках организма, и в период формирования и роста организма их количество увеличивается.

ИФР–1 производится в ответ на секрецию гормона роста, и именно он по сложному пути обратной связи регулирует, сколько этого гормона произвести. Если содержание ИФР–1 низкое или в этом белке имеется дефект, организм отвечает усиленной выработкой гормона роста. Беда в том, что гормон роста помимо запуска секреции ИФР–1 имеет и другие функции. Важнейшая из них – высвобождение жира из жировых клеток. Жир, не хранящийся в жировых клетках, угрожает организму многими патологиями, например закупоркой сосудов, расстройством метаболизма в печени и мышцах. Неудивительно, что мутации инсулинового рецептора или ИФР–1 могут вызывать диабет. С другой стороны, если вы потребляете минимум калорий, то жировой запас у вас будет меньше, так как калории сжигаются для получения энергии. Таким образом, эффект от ограничения рациона иной, нежели от снижения уровня ИФР–1, когда лишний жир высвобождается и наносит организму вред. Именно из-за этого коренного различия препараты, имитирующие ограничение калорий за счет воздействия на сигнальный путь ИФР–1, будет особенно сложно создать. Тонко настроенную систему организма обмануть непросто.

Именно этим объясняется нынешний интерес к метформину. Этот препарат уже принимают миллионы людей по всему миру, страдающих диабетом, так что он прошел серию всевозможных клинических испытаний на безопасность. А фактически его применение берет начало еще в средневековой Европе, где симптомы диабета купировали экстрактом растения галега лекарственная (Galega officinalis), известного также под названиями «козлятник лекарственный» и «козья рута». Одно из веществ, содержащихся в этом экстракте, галегин, снижает уровень сахара в крови, но слишком токсично. В итоге синтезировали и протестировали его производное – метформин, и теперь это препарат первой линии для лечения диабета 2 типа, который чаще развивается в поздние годы жизни и вызывается не дефицитом инсулина, а нарушением связи инсулина с инсулиновым рецептором.

Каким образом метформин помогает при диабете 2 типа, понятно не до конца. Большинство схем взаимодействия метформина напоминают сложные и запутанные электрические схемы. Благодаря недавним достижениям[254] в методах визуализации биомолекул, сегодня мы можем увидеть в деталях, как метформин связывает и ингибирует свой белок-мишень.

Этот белок-мишень – ключевой компонент процесса дыхания, в ходе которого кислород используется для «сжигания» глюкозы, обеспечивающего клетки энергией. Помехи в утилизации глюкозы[255] отражаются на энергетическом обмене и влияют на компоненты сигнального пути ИФР, в том числе на фермент, регулирующий ее усвоение. И хотя некоторые исследования показывают[256], что метформин снижает выработку глюкозы в печени, в результате других экспериментов ученые приходят к выводу, что этот