Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

увеличивает репликативную продолжительность жизни клетки дрожжей, но утрата способности к делению – это лишь один из видов старения у дрожжей. Существует еще хронологическая продолжительность жизни, показывающая, как долго дрожжи могут выживать в полуспящем (неделящемся) состоянии – например, когда заканчиваются питательные вещества. Активация Sir2 фактически сокращает хронологическую продолжительность жизни[280]. Что касается нас, людей, то за исключением, пожалуй, горстки сверхбогатых стариков мы больше обеспокоены не способностью размножаться в старости, а продлением жизни и сохранением здоровья.

Более поздние исследования также опровергают некоторые прежние выводы о влиянии Sir2 на продолжительность жизни. Если некий эффект объясняется мутацией, нужно убедиться, что, создавая модельный организм с этой мутацией, вы не изменили ни один из тысяч других его генов. Ученые выяснили, что перепроизводство Sir2 у червей и мух никак не сказывается на продолжительности их жизни, если только они не подвергаются еще каким-то манипуляциям, меняющим их геном. Этот факт заметно снизил интерес к сиртуинам как к потенциальному средству продления жизни, о чем свидетельствуют такие статьи в научных журналах, как «Кризис среднего возраста у сиртуинов» и «Старение: долголетие зашло в тупик»[281]. Стремясь защитить свою позицию, Гуаренте повторил эксперимент с червями, увеличив выработку Sir2, но не затронув при этом другие гены, и в результате был вынужден пересмотреть прежнюю оценку увеличения продолжительности жизни (на 50 %) и признать, что оно составляет всего около 15 %.

Вполне возможно, что сиртуином с наиболее выраженным действием окажется SIRT6: у мышей с дефицитом этого белка в течение двух-трех недель развиваются серьезные нарушения, а примерно через месяц такие мыши умирают. Этот белок тоже представляет собой гистондеацетилазу[282], которая способна влиять на экспрессию генов в теломерном хроматине, и некоторые исследователи предполагают, что он увеличивает продолжительность жизни мышей, причем в одном из исследований высказывалось предположение, что это происходит в результате активации репарации ДНК.

Показательно и то, что двое пионеров исследования сиртуина из лаборатории самого Гуаренте – Кеннеди и Кэберлейн, по-настоящему заслуженные и авторитетные ученые, – отказались от изучения сиртуинов и полностью сосредоточились на других аспектах геронтологических исследований, таких как сигнальный путь TOR и влияние на него рапамицина. Сиртуины, с их воздействием на гистоны, возможно, участвуют в механизмах экспрессии генов и генетической устойчивости и играют важную роль в физиологических процессах человека, которую нам еще предстоит понять. Но ажиотаж вокруг их роли в старении сошел на нет, если не считать самых убежденных апологетов. В геронтологическом сообществе многие[283] считают в высшей степени сомнительным, чтобы сиртуины были напрямую связаны с процессами, происходящими при ограничении калорийности пищи, или с увеличением продолжительности жизни.

Существует молекула, которая избежала судьбы сиртуинов, сохранив свою широкую известность, – это никотинамидадениндинуклеотид (НАД), который выполняет в клетке множество важных функций, в том числе связанных с сиртуинами. Организм производит это вещество[284] из никотиновой кислоты (ниацина) или никотинамида, которые представляют собой несколько различающиеся формы витамина B3; хотя наши клетки могут синтезировать НАД и из аминокислоты триптофана или в результате реутилизации некоторых распавшихся молекул.

В клетке НАД постоянно переходит из окисленной в восстановленную форму и обратно, помогая нашим клеткам «сжигать» глюкозу, которая преобразуется в разные виды энергии. Этот процесс называется клеточным дыханием, и без него мы не могли бы использовать глюкозу как источник энергии; впрочем, НАД в результате расходуется не слишком быстро, поскольку просто переключается между двумя своими формами. Однако НАД выполняет и другие важные функции, например участвует в репарации ДНК и переключении экспрессии генов через сиртуины, – и вот эти функции уже истощают его запас. Поэтому с возрастом уровень НАД у нас падает. Мозг является крупнейшим в организме потребителем глюкозы как топлива, и можно представить, насколько истощение запаса НАД может ухудшить его работу. Чревато это и многими другими[285] бедами, от воспалений до нейродегенеративных заболеваний. Вам может показаться, что как-то уж слишком много последствий от недостатка всего одного соединения, но это лишь говорит о том, насколько важен НАД для нашего метаболизма.

Клетки человека не могут получать НАД непосредственно из пищи. Но мы можем использовать соединения, которые являются прямыми предшественниками НАД, – из них наиболее распространены NR (никотинамидрибозид) и NMN (никотинамидмононуклеотид). Поищите информацию о них в интернете, и поиск выдаст огромное число сайтов, на которых утверждается, что либо тот, либо другой лучше всего подходит как биодобавка, замедляющая процессы старения, – в зависимости от того, что именно на этом сайте продается. Результаты одного научного исследования показывают, что у мышей повышение уровня НАД[286] путем введения в рацион NR или NMN замедляет убыль стволовых клеток и защищает животных от мышечной дегенерации и других симптомов старения; согласно результатам другого исследования, высокое содержание НАД дает увеличение продолжительности жизни. Впрочем, поскольку НАД играет центральную роль во всей биохимии нашего организма, его положительный эффект может быть вообще никак не связан с долголетием. Например, много лет изучающий метаболизм НАД Чарльз Бреннер отмечает: «Я прямо говорю людям[287], что NR не является лекарством, продлевающим жизнь, и что основания для его применения никак не связаны с сиртуинами, а связаны с острым или хроническим снижением редокса[288] и с его восстановительными функциями в условиях, когда система НАД оказывается под ударом. Меня, например, больше всего интересует его способность ускорять заживление царапин и ожогов». На сегодня у нас нет точных данных о действии NR и NMN[289] на организм человека, и до сих пор не проводилось долгосрочных исследований их пользы и побочных эффектов на людях. Что, впрочем, никак не мешает активно продавать эти вещества в качестве омолаживающих пищевых добавок (или БАДов), обладающих реальной или мнимой пользой для здоровья, но не подлежащих сертификации государственными органами, такими как Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств (FDA). Ежегодно в мире продается[290] добавок с NMN на сумму приблизительно 280 млн долларов, и, по прогнозам, к 2028 г. эта цифра приблизится к миллиарду.

Мы рассмотрели, как наши клетки управляют тонко настроенной программой синтеза белков – и как с возрастом эта программа начинает давать сбои. Простые меры – ограничение потребления калорий и разумная диета – могут существенно уменьшить ошибки программы, воздействуя на сложно переплетенные сигнальные пути. У исследователей старения большой интерес вызывает перспектива создания препаратов, которые будут ингибировать эти пути, достигая того же эффекта, что и ОК, но без диеты.

Однако клетка – это не просто мешок с белками. Она содержит крупные структуры и целые органеллы, которые должны слаженно работать, взаимодействуя друг с другом. Почему и когда эти связи нарушаются – актуальный вопрос, стоящий сегодня перед исследователями старения. А началось все, как ни странно, с одного очень древнего паразита. Мы привыкли думать, что паразиты вредны, но в этом случае все оказалось не так однозначно. С одной стороны, он помог нам эволюционировать и из одноклеточных микроорганизмов превратиться в сложных существ, какими мы сегодня являемся. С другой стороны, в нем заключается одна из главных причин нашего старения.

9

Наши безбилетные пассажиры

Пару раз в год я навещаю в Нью-Йорке своего десятилетнего внука и испытываю то, что знакомо каждому деду. Для своих лет я в неплохой физической форме, но после целого дня, проведенного с ребенком, полностью выматываюсь. Откуда в нем берется такое море энергии, что я устаю, даже просто глядя на него? Одна из причин, по которой я не столь энергичен, как он, объясняет также, почему мы оба являемся сложными организмами, и восходит к событию, случившемуся примерно два миллиарда лет назад.

Первыми формами жизни на Земле были одноклеточные существа, плававшие в первичном бульоне. Как же из них развились мы, люди? Любая клетка нашего тела значительно крупнее и гораздо более сложно устроена, чем типичная бактерия, и даже сейчас остается загадкой, как могла появиться хотя бы одна столь сложная клетка. В начале 1900-х гг. русский ботаник Константин Мережковский предположил, что крупная клетка поглотила меньшую, менее сложную. Само по себе это в порядке вещей: обычно