Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

десятка генов, кодирующих белки. Структурные части митохондрии более чем на 99 % кодируются генами, находящимися на хромосомах в ядре клетки. Эти белки синтезируются в цитоплазме наших клеток и затем с помощью сложного механизма импортируются сквозь одну или обе мембраны в митохондрию. Как и почему митохондрия сумела передать бо́льшую часть своих генов в геном организма-хозяина и зачем она все-таки сохранила часть своего генома, мы точно не знаем. При этом малый митохондриальный геном создает немало проблем: мутации в митохондриальной ДНК могут вызывать болезни, в том числе диабет, сердечную и печеночную недостаточность и такие расстройства, как глухота.

Мы наследуем митохондрии только от матери, потому что сперматозоид не передает свои митохондрии при слиянии с яйцеклеткой. Таким образом, болезни, возникающие из-за дефектов в митохондриальном геноме, передаются исключительно по материнской линии. Несколько лет назад в Великобритании семьям законодательно разрешили иметь «детей трех родителей». Ядро яйцеклетки потенциальной матери с дефектами в митохондриях переносится в яйцеклетку с удаленным ядром, взятую у здоровой женщины. Затем яйцеклетка оплодотворяется сперматозоидом отца и помещается в матку потенциальной матери. У ребенка будут в основном[299] гены от отца и матери, но все митохондрии с их крошечным геномом достанутся от женщины – донора яйцеклетки.

В клетке может содержаться от десятков до тысяч митохондрий. Эти митохондрии не ведут полностью самостоятельное существование, как если бы они были бактериями, развивающимися в культуре. Вместо этого они непрерывно сливаются и разделяются. Митохондрии могут сливаться и смешивать содержимое отчасти для того, чтобы компенсировать поврежденные элементы в каждой из них. Делятся же они разными способами. При делении клетки митохондрия тоже делится, часто прямо посредине. Но иногда она отделяет дефектные части, чтобы их можно было отправить на утилизацию с помощью, например, такого механизма, как аутофагия, который мы рассматривали в главе 6.

При этом митохондрии сливаются не только друг с другом: они разными любопытными способами взаимодействуют с другими органеллами клетки. Оказывается, липиды – молекулы жиров, из которых состоят клеточные мембраны, – узкоспециализированы, поэтому у разных типов клеток и разных органелл свои комбинации липидов. Митохондрии нередко обмениваются компонентами с другими органеллами, чтобы те могли помогать друг другу в производстве необходимых липидов. Причем избыток контактов[300] между этими органеллами и митохондриями может быть столь же пагубным, как и недостаток.

Наконец, митохондрии выполняют множество других функций помимо производства АТФ. Например, именно они оказываются тем местом, где происходит последний этап сгорания сахаров. В них же сжигается запасенный жир, что особенно важно, когда организм недополучает углеводов, например, когда мы голодаем или сидим на диете. Энергия от сжигания жиров также направляется на производство АТФ. Кроме генерации энергии у митохондрий есть свои функции в сложной сигнальной сети, охватывающей всю клетку. Они сообщают клетке, что уровень энергии упал или возрос, чтобы клетка адаптировалась, включая и отключая соответствующие гены и сигнальные пути.

Таким образом, митохондрии ныне выполняют роль не просто электростанций, они стали центральным звеном клеточного метаболизма, и это уже далеко не те безбилетные пассажиры-бактерии в более крупных клетках, которыми они некогда были. Теперь мы сосуществуем с ними, связанные сложными взаимоотношениями. С возрастом, хотя наши митохондрии продолжают работать, в них постепенно накапливаются повреждения. Кроме того, что они начинают менее эффективно вырабатывать энергию, они сами изнашиваются и не так хорошо выполняют множество других задач. Пожалуй, ни одна другая структура[301] в клетке не связана так тесно с избытком энергии в юности и угасанием в старости. Стареющие митохондрии даже меняют форму в процессе деградации, превращаясь из продолговатых «дынек» в круглые пузырьки. Теперь вы понимаете, почему мой внук – с молодыми, здоровыми митохондриями – чувствует себя намного энергичнее и в целом более здоровым, чем я.

ЕСЛИ МИТОХОНДРИИ НЕ МОГУТ РАБОТАТЬ на каком-то определенном минимальном уровне, мы умираем. Напомню, что в большинстве стран смерть констатируют, когда прекращается работа мозга. Если организм не в состоянии обеспечить мозг кислородом и сахаром – такое случается по разным причинам, например при сердечном приступе, – митохондрии в тканях мозга не могут произвести нужный для работы нейронов объем АТФ и мозг погибает. Внезапное отключение кислорода из-за сердечного приступа – случай критический, но даже при нормальном течении жизни митохондрии постепенно ослабевают и в какой-то момент уже не могут работать с нужной эффективностью.

Что приводит к такому исходу? Митохондрии стареют по тем же причинам, что и все клетки, но у них также есть и свои собственные трудности. В 1954 г.[302] Денхам Харман предложил гипотезу, получившую название «свободнорадикальная теория старения». Смысл ее заключался в том, что химически активные виды молекул – некоторые из них называются свободными радикалами – обычно образуются как побочный продукт обмена веществ и со временем наносят клетке ущерб, ускоряя старение. На первый взгляд, гипотеза Хармана[303] помогает понять пользу ограничения калорий. Меньше ешь – сжигаешь в день меньше калорий, производишь не так много вредного побочного продукта. Кроме того, свободнорадикальная теория объясняет, почему животные с быстрым обменом веществ живут, как правило, меньше, чем виды с медленным метаболизмом.

Свободные радикалы образуются по всей клетке, но в митохондриях и они, и другие активные вещества образуются в изобилии. Главная функция митохондрии – сжигание сахара путем его окисления. Кислород, который мы вдыхаем, состоит из двух крепко связанных атомов, образующих молекулу O2. В митохондрии он восстанавливается до двух молекул воды (H2O). Если восстановление кислорода не завершено, остаются частично восстановленные молекулы – высокоактивные промежуточные соединения, которые называются активными формами кислорода или АФК. И эти чрезвычайно активные формы кислорода могут вызвать повреждение различных компонентов клетки, в том числе белков и ДНК. Всякий, кому приходилось водить старую машину, знает, что способен сделать активный кислород с ходовой частью; в том случае, если в уравнение добавляется поваренная соль, реакция ускоряется – вот почему в тех местах, где дороги зимой посыпают солью, машины обычно ржавеют быстрее. В общем, вред, наносимый нашим митохондриям окислением, можно рассматривать как ржавчину внутри клеток.

Как правило, в митохондриях имеются особые ферменты, которые удаляют опасные активные молекулы, прежде чем те успеют причинить вред, но этот механизм не безупречен. Часть свободных радикалов от него ускользает. И со временем они разрушают[304] соседние молекулы, в том числе белки, обеспечивающие работу клетки. Нарушение функции клетки ведет к старению. Но кроме непосредственного вреда эти активные молекулы способны влиять на будущие поколения митохондрий, повреждая митохондриальную ДНК. Эта ДНК кодирует части важнейшего механизма окисления сахара и выработки АТФ, и, если в ней накапливается слишком много мутаций, механизм окажется неисправным. А это, в свою очередь, ведет к снижению эффективности восстановления кислорода, т. е. активных частиц будет оставаться еще больше, и возникнет порочный круг. Свободные радикалы могут также просачиваться в другие части клетки и разрушать их. Поэтому с возрастом митохондрии будут работать все хуже и хуже.

Поначалу теория свободных радикалов Хармана не получила широкого признания, однако целый ряд наблюдений ее подтвердил. Действительно, образование этих высокоактивных соединений увеличивается с возрастом, в то же время активность антиоксидантных ферментов-уборщиков, устраняющих опасные молекулы, наоборот, падает, отчего вред еще больше усугубляется. Однако оставалось неясно, были ли эти изменения только следствием старения или же они сами способствовали дальнейшему старению. Линия мышей[305], у которых ферментов – уборщиков перекиси водорода вырабатывалось больше обычного, жила примерно на пять месяцев дольше среднего мышиного века, что для мышей является значительным увеличением продолжительности жизни. В 2022 г.[306] группа ученых из Германии обнаружила паразита, который удлиняет жизнь организма-хозяина, а значит, и свою, в несколько раз, секретируя белковый коктейль, в который в том числе входят два белка-антиоксиданта. Вероятно, вы помните, что половые клетки, например ооциты, отличаются превосходной репарацией ДНК. Один из способов, которыми они минимизируют[307] ущерб, – подавление одного из ферментов, генерирующих активные формы кислорода.

С момента широкого признания теории свободных радикалов в центре