Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

что трудно отделить причину от следствия. И здесь тоже невозможно обойти уже приевшийся вопрос: является ли увеличение количества сенесцентных клеток и сопутствующее ему воспаление просто следствием старения или они еще больше его ускоряют? С этим вопросом попытались разобраться авторы исследования, проведенного под руководством Яна ван Дерсена, в то время работавшего в Клинике Мэйо в Миннесоте. Экспериментаторы использовали биомаркер, помечающий сенесцентные клетки, и придумали изящный способ уничтожать клетки с таким маркером. Используя в своих опытах линии преждевременно стареющих мышей, они показали, что удаление сенесцентных клеток замедляет развитие возрастных патологий в жировых тканях, скелетных мышцах и тканях глаза. Даже в поздний период жизни их устранение замедляет развитие уже выявленных недугов. Подводя итоги исследования, ученые заявили, что удаление сенесцентных клеток может предупредить или задержать возрастные нарушения и продлить здоровую жизнь. Несколько лет спустя та же группа исследователей продемонстрировала, что мыши, избавленные от таких клеток, во многих отношениях здоровее тех, у кого эти клетки свободно накапливались. У первых лучше работают почки, сердце более устойчиво к стрессу, животные более активны и дольше не заболевают раком. А кроме того, они прожили дольше на 20–30 %[334].

Дальнейшие исследования показали, что пересадка даже небольшого числа сенесцентных клеток молодым мышам вызывает устойчивые физиологические отклонения и даже распространение старения по всем тканям. У старых мышей тот же эффект дает пересадка даже меньшего количества сенесцентных клеток. При этом, когда мышам перорально вводили состав[335], избирательно убивающий сенесцентные клетки, это облегчало симптомы и существенно снижало смертность как у молодых, так у старых животных.

Результаты этих исследований вызвали волну новых экспериментов, связанных с сенесцентными клетками и их ролью в старении. Выборочное воздействие на эти клетки с помощью так называемых сенолитиков с целью их уничтожения быстро набирает популярность как в научных исследованиях, так и в индустрии омоложения. Однако уничтожение проблемных клеток, подобных сенесцентным, лишь одна сторона медали. Бо́льшая часть наших тканей обновляется постоянно, и, если клетки уничтожаются естественным либо искусственным путем, их необходимо заменять.

Традиционно считалось, что человеческое тело обновляется раз в семь лет; иначе говоря, каждые семь лет человек представляет собой абсолютно новый набор клеток. Однако это не совсем так[336]. Наши ткани регенерируют в разном темпе. Некоторые, например кровь и кожа, обновляются очень быстро. Порезы, ссадины и небольшие ожоги вскоре заживают, благодаря образованию новых клеток кожи, а если вы станете донором крови, организм восполнит ее объем за считаные недели. Другие ткани обновляются медленнее – так, например, основная часть клеток печени заменяется через три года. Ткани сердца и того дольше: за время всей жизни человека заменяется лишь 40 % клеток сердечной мышцы, и поэтому повреждения, вызванные инфарктом миокарда, часто сохраняются. Также до недавних пор считалось, что нейроны в человеческом мозге не обновляются никогда и при рождении мы получаем их запас на всю жизнь. Однако ученые доказали, что некоторые клетки мозга все-таки обновляются, хотя и медленно – со скоростью примерно 1,75 % в год. При этом бо́льшая часть нейронов дается нам при рождении, и невозможность их пополнить делает болезни, разрушающие мозговую ткань – моментально, как при инсульте, или постепенно, как при болезни Альцгеймера, – настолько ужасными.

Тем не менее большинство клеток нашего организма обновляется с определенной регулярностью, а ключевыми участниками, ответственными за их регенерацию, являются те самые стволовые клетки, о которых мы говорили ранее. Напомню, что самые универсальные из них – плюрипотентные стволовые клетки эмбриона на начальной стадии развития, которые по мере дифференциации могут превращаться в клетки тканей любого типа. Однако есть и другие стволовые клетки – они проходят только половину пути в полностью сформированном организме и поэтому могут ремонтировать лишь определенные виды тканей. Как обнаружил в 1950-е гг. Леонард Хейфлик, в большинстве тканей клетки могут делиться лишь ограниченное число раз, но стволовые, поскольку они нужны для регенерации, под это ограничение не подпадают.

Стволовым клеткам, которые поддерживают и восстанавливают ткани, приходится соблюдать хрупкое равновесие. Все они не могут дифференцироваться в специализированные зрелые клетки тканей, иначе не останется запаса для выполнения тех же задач в будущем. А оставшимся стволовым клеткам нужно продолжать делиться и производить новые стволовые клетки, чтобы восполнить те, которые развились в клетки тех или иных тканей. С возрастом наши стволовые клетки все хуже сохраняют равновесие между собственным воспроизводством и регенерацией тканей.

Однако стволовые клетки не делятся и не воспроизводятся беспорядочно – их деление активируется особыми сигналами, поступающими, когда в организме возникает необходимость в регенерации тканей. И качество этих сигналов, и их способность активировать стволовые клетки снижаются, когда мы стареем. Это происходит по многим причинам, которые мы уже рассматривали, включая повреждения генома и те эпигенетические метки, которые с возрастом приобретает наша ДНК. Это одна из причин, по которой мышцы, кожа и другие ткани постепенно деградируют.

Помимо того что стволовые клетки перестают активироваться, они в конце концов тоже страдают от повреждения ДНК, утраты теломер и накопления метаболических дефектов. Рано или поздно они запускают ответную реакцию на повреждение ДНК, которая приводит либо к гибели клетки, либо к потере ею способности делиться. Со стволовыми клетками вероятнее первый вариант, отчасти потому, что присутствие стволовых клеток с дефектной ДНК значительно повышает риск онкологических заболеваний и организм старается от них избавиться. В результате происходит постепенное истощение запаса стволовых клеток во всем организме, что снижает способность к регенерации тканей. По мере того как кости, мышцы и кожа перестают восстанавливаться, организм становится все более уязвимым. Особенно большое значение имеет сокращение популяции гемопоэтических стволовых клеток, которые порождают все клетки крови, в том числе и клетки иммунной системы. Это приводит к ослаблению иммунной системы[337] или даже к ее дисфункции – состоянию иммуносенесценции, которое связано с увеличением числа всевозможных расстройств, таких как воспаление, анемия, разные виды рака, а также с повышением восприимчивости к инфекциям.

Кроме постепенного уменьшения числа стволовых клеток существует проблема и с качеством оставшихся. На протяжении большей части нашей жизни мы располагаем многообразием здоровых клеток, в которых могут происходить разные мутации, – и в результате возникает мозаика геномов в одном организме. С возрастом наши стволовые клетки накапливают мутации, и некоторые из них заставляют клетки делиться быстрее. Эти быстро размножающиеся стволовые клетки не всегда лучше других подходят для регенерации тканей, но, имея превосходство в численности, они оттесняют «конкурентов». Поэтому к старости мы остаемся со стволовыми клетками, которые произошли всего от нескольких клонов. И дело не только в том, что они менее эффективны, но, что более опасно, сами являются мутантами и могут стать причиной развития рака.

Итак, если количество стволовых клеток с возрастом уменьшается, а те, что остаются, представляют собой потомков немногих клонов, среди которых могут оказаться опасные, то нельзя ли как-нибудь обратить этот процесс вспять? В главе 5, посвященной эпигенетике, я рассказывал, что включение всего нескольких генов, кодирующих так называемые факторы Яманаки, способно перепрограммировать клетки таким образом, чтобы они вернулись к состоянию плюрипотентных стволовых, а значит, вновь могли давать начало любым тканям организма. Так почему бы ученым не найти способ регенерировать стволовые клетки в организме и не обратить вспять некоторые проявления старения?

Когда клетки, полностью перепрограммированные факторами Яманаки, становятся индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (ИПСК) и принимают участие в образовании новых тканей, они нередко порождают опухоли, например тератомы, которые могут быть как доброкачественными, так и злокачественными. Одна из причин заключается в том, что факторы Яманаки не в точности перезапускают процесс нормального развития. Все дело в том, что мы не до конца понимаем, что и как именно делают эти белки, но получающиеся в итоге ИПСК не полностью идентичны эмбриональным стволовым клеткам, которые развиваются в клетки тканей нашего организма, – ведь при нормальном развитии тератомы возникают достаточно редко. С учетом возможных