Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

причем абсолютно бесплатный способ стимулировать образование новых митохондрий – физическая активность. Она включает часть[326] сигнальных путей, стимулирующих производство митохондрий в разных тканях организма, от мышц до мозга. И здесь тоже налицо пример гормезиса. Излишнее физическое напряжение может повредить, и даже не слишком интенсивные упражнения могут на время повысить кровяное давление, окислительный стресс и воспаление, а это все может быть опасно для здоровья. Однако, пока нагрузка не чрезмерна и не опасна – а это определяется общим состоянием здоровья человека и целым рядом индивидуальных особенностей, – она приносит огромную пользу. Один из путей, которыми она усиливает митохондриальную функцию[327], – это генерация активных соединений кислорода, образующихся при неполном окислении в процессе дыхания. Как мы отмечали ранее, эти соединения могут быть полезными для организма, если только их количество не чрезмерно. Разумеется, польза физической нагрузки не исчерпывается этим[328]: она снимает стресс, поддерживает мышечную и костную массу, помогает бороться с диабетом и ожирением, улучшает сон и усиливает иммунитет. И добавьте к этому списку оздоровительный эффект от появления свеженьких митохондрий.

В конце концов, как бы клетки ни старались утилизировать дефектные митохондрии и производить новые, митохондрии неизбежно стареют и тем самым ускоряют другие процессы общего старения организма. Если мутации, накопленные в митохондриальной ДНК, влияют на старение митохондрий, то откуда у младенцев – или у моего внука – берутся здоровые митохондрии? Тот же вопрос, который мы задаем в отношении каждого человека, можно задать и в этом случае. Почему в каждом поколении время переводится назад? Вспомним, что эта перенастройка часов старения имеет несколько причин. Во-первых, клетки зародышевой линии, формирующие следующее поколение, обладают более совершенным механизмом репарации ДНК и стареют медленнее. Во-вторых, эпигенетические метки на ДНК заново наносятся у каждого нового поколения, пока формируются половые клетки. В отличие от ядерной ДНК, митохондриальная не располагает столь сложными эпигенетическими механизмами, но в клетках зародышевой линии она лучше восстанавливается[329]. Более того, существует строгий отбор, который отсеивает мутации в митохондриальной ДНК, и яйцеклетки с поврежденными митохондриями не используются для оплодотворения. Не менее строго отбраковываются и дефектные сперматозоиды, и даже эмбрионы на ранних стадиях формирования, так что любые клетки с неполноценными митохондриями просто отсеиваются. Тем не менее этот отбор не безупречен[330]: по крайней мере, в какой-то степени утрата фертильности с возрастом объясняется старением митохондрий.

Полагаю, вы уже поняли, что все причины старения, описанные к этому моменту, тесно взаимосвязаны. Мы начали с самой, пожалуй, фундаментальной молекулы из всех – нашей ДНК, в которой записана информация, необходимая для синтеза клеткой тысяч белков в нужное время и в нужном количестве. Эту информацию необходимо защищать от искажения. Все эти тысячи белков должны работать согласованно, чтобы обеспечить функционирование здоровой клетки, и у клетки имеется множество механизмов, позволяющих справляться с проблемами по мере их возникновения. Помимо белков в клетке есть целые органеллы, такие как митохондрии, которым нужно работать в симбиозе с остальной клеткой. Скорее всего, эти митохондрии изначально были бактериями, когда-то поглощенными большей клеткой, но потом они стали ключевым звеном нашего обмена веществ. Любые повреждения, накопленные ими с возрастом, запускают целую цепь событий, в свою очередь ускоряющих старение. Все это влияет на старение каждой клетки.

Старение и смерть отдельных клеток нашего организма мы вряд ли замечаем – все-таки их у нас триллионы. Но клетки, если речь не идет о примитивных формах жизни, существуют не в изоляции. В нашем организме им приходится взаимодействовать друг с другом и совместно выполнять работу в составе той или иной ткани или органа. И когда с возрастом в организме накапливается достаточное число клеток с дефектами, начинают проявляться признаки старения, такие как артрит, утомляемость, восприимчивость к инфекциям, ослабление когнитивных способностей, а в более общем плане организм уже не способен работать так же хорошо, как в молодости. Теперь пришло время рассмотреть, каким образом старение отдельных клеток ведет к некоторым заболеваниям в пожилом возрасте.

10

Боль, недуги и вампиры

Пеший маршрут от побережья до побережья – один из самых длинных в Англии. Начинаясь от мыса Сент-Бис на западном побережье, он идет через самые живописные уголки страны и заканчивается в бухте Робин Гуда на восточном берегу, недалеко от порта Уитби, – именно там в романе Брэма Стокера сходит на английскую землю граф Дракула. Полная протяженность маршрута – около 320 км. Пройдя его, я подумал, что мог бы обзавестись футболкой «Прошагал от побережья до побережья» и беззастенчиво носить ее в Штатах, чтобы производить впечатление на друзей.

Возможность пешком пересечь Англию предоставилась мне летом 2013 г., и мы с компанией друзей отправились в путь. В первую неделю все было замечательно, но потом у меня разболелось колено, так что пришлось сойти с дистанции всего за несколько дней до финиша. Дома врач обнаружил у меня разрыв и воспаление мениска – следствие остеоартрита средней тяжести. Едва мне вылечили колено, разболелось правое плечо – все тот же остеоартрит. Особого сочувствия со стороны друзей-ровесников я не увидел: дискомфорт и боли в суставах в нашем возрасте самое обычное дело.

Суставная боль – это симптом только одного вида воспаления, и причины его часто механические, например износ сустава, при котором происходит защемление и раздражение мягких тканей. Но с возрастом появляется гораздо более вездесущее, но менее очевидное воспаление, которое влияет не только на здоровье вообще, но и на способность организма сопротивляться болезням.

Одним из источников воспаления являются состарившиеся или поврежденные клетки. Мы видели, что, если клетка обнаруживает повреждение в своей ДНК, она реагирует одним из трех способов. Если повреждение незначительно, она включает механизмы репарации. Если же оно достаточно обширно, то могут сработать сигналы, которые либо убивают клетку, либо переводят ее в разряд стареющих (сенесцентных), не способных делиться. Пример последнего мы видели, разбирая, как клетка прекращает делиться, когда теломеры на концах ее хромосом укорачиваются до предела. Независимо от того, гибнет ли клетка или просто стареет, цель одна и та же: не допустить размножения клеток с поврежденным геномом. Такие клетки могут стать раковыми – на самом деле, реакция на повреждение ДНК в целом может рассматриваться как механизм страховки от рака. Как мы выяснили, почти половина случаев рака вызывается мутацией в одном белке, p53, который играет ключевую роль в реакции на повреждение ДНК. Эти гены – супрессоры рака[331] могут включать процесс преждевременного старения ради предотвращения развития опухолей.

Как предсказывают эволюционные теории старения, процессы, которые предотвращают развитие рака в начале жизни, могут позже принести проблемы. Так, ткани нашего организма попросту перестали бы функционировать, если бы их клетки постоянно погибали, не заменяясь при этом новыми. Сенесцентные клетки также могут вызывать проблемы, хотя они продолжают жить. Переход клетки от нормального состояния к сенесцентному до конца не изучен. Он происходит из-за значительных изменений в генетической программе, вызванных реакцией на повреждение ДНК. В этом измененном состоянии сенесцентные клетки больше не могут способствовать нормальному функционированию тканей, к которым они относятся. И если они больше не выполняют свои функции, возникает вопрос: почему клетки стареют вместо того, чтобы уничтожаться, и зачем они вообще сохраняются?

На самом деле, стареющие клетки далеко не всегда бездельничают. Они производят молекулы, например цитокины, которые вызывают воспаление и разрушают прилегающие ткани. Это делается специально. Сенесцентные клетки нередко образуются[332] в ответ на травму или иное повреждение, и те же секретируемые клеткой вещества, которые вызывают воспаление, также способствуют заживлению ран и регенерации тканей, одновременно подавая сигнал иммунной системе, что эти клетки из ткани нужно удалить. Однако иммунная система стареет вместе со всем организмом, и ее способность уничтожать сенесцентные клетки ослабевает. По мере накопления повреждений в ДНК[333] и укорачивания теломер организм начинает продуцировать стареющие клетки там, где они не служат никакой цели, и быстрее, чем иммунная система способна с ними справиться, что ведет к хроническому и системному воспалению.

Все процессы старения, которые мы успели разобрать, столь сложны и взаимозависимы,