Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

Вспомним, что геном человека можно перекодировать с помощью эпигенетических маркеров – химических меток, – прикрепленных к самой ДНК или к тесно связанным с ней белкам-гистонам. В общем случае добавление ацетильных групп к гистонам активирует соответствующие участки хроматина, а удаление – инактивирует. Оказалось, что Sir2 – это деацетилаза[269], то есть, как вы, должно быть, помните, фермент, который удаляет ацетильные группы с белков, таких как гистоны, и имеются данные, что эти действия отключают гены вблизи границ теломер и влияют на продолжительность жизни. Для функционирования Sir2 также необходима молекула никотинамид-аденин-динуклеотида (НАД), которая участвует в энергетическом обмене. Из этого следовало, что при недостатке питательных веществ в клетке для активации Sir2 ей не хватает свободных НАД. Неожиданно ученым удалось установить вероятную связь между Sir2 и ограниченным потреблением калорий, которая давно просматривалась в картине старения многих организмов, включая дрожжи. Очевидно, что и у мух, и у дрожжей[270] мутация в гене Sir2 сводила на нет преимущества ограничения потребления калорий для продления жизни, а у червей эффект Sir2 требовал присутствия daf–16 – того же самого транскрипционного фактора, который уже был описан у них как мишень сигнального пути ИФР–1. Внезапно все детали сложились воедино: мутация, влияющая на продолжительность жизни у дрожжей, оказалась связана с сигнальным путем, влияющим на старение червей, который, в свою очередь, задействован в процессах, возникающих при ограничении калорий.

Открытие мутаций, способствующих долголетию как у дрожжей, так и у червей, побудило Гуаренте и Кеньон опубликовать в журнале Nature восторженную статью о прекрасных перспективах решения проблемы старения. «При изменениях всего в нескольких генах, – писали они, – существа, которые должны были состариться, остаются молодыми. Человеческим аналогом таких мутантов были бы 90-летние люди, которые выглядят и чувствуют себя как 45-летние. На основании этого мы готовы рассматривать старение как болезнь, которую можно вылечить или, по крайней мере, отсрочить»[271]. Чуть позже они основали в Кембридже (штат Массачусетс) компанию со столь же оптимистичным названием – Elixir Pharmaceuticals.

Вскоре после своего первого успеха Гуаренте читал лекцию в Сиднее (Австралия). В зале сидел Дэвид Синклер, бойкий молодой аспирант, работавший над диссертацией в Университете Нового Южного Уэльса. Синклер был настолько впечатлен и воодушевлен идеями Гуаренте, что сумел убедить мэтра принять его в МТИ в качестве научного сотрудника. По завершении стажировки Синклер организовал собственную лабораторию в Гарвардской медицинской школе, на другом берегу реки в том же Бостоне, и продолжил работать над старением и Sir2, в сущности соперничая со своим бывшим наставником. Вскоре Синклер основал и собственную компанию, выбрав более информативное и менее амбициозное название – Sirtris Pharmaceuticals.

В те дни ученым не терпелось узнать, оказывают ли гены, соответствующие Sir2 у млекопитающих и человека, такой же благотворный эффект на продолжительность жизни и здоровье. У млекопитающих имеется 7 генов из этого семейства, обозначенных буквами и цифрами от SIRT1 до SIRT7. Эти белки, как и белки, аналогичные Sir2 у других организмов, получили общее название «сиртуины». (Белкам, активирующим другие белки, часто дают названия, оканчивающиеся на – ин: в данном случае сиртуины – Sir2–in.) Ген SIRT1 казался больше других похожим на Sir2, поэтому сразу привлек к себе внимание. Цель состояла в том, чтобы создать таблетку – или волшебный эликсир, – которая активировала бы сиртуины полезным для человека способом.

С этого момента история принимает несколько странный оборот – вполне во французском духе. Долгое время считалось, что распространенность сердечно-сосудистых заболеваний во Франции, несмотря на традиционно высокую калорийность пищи, относительно низкая именно потому, что французы пьют много красного вина. Синклер в сотрудничестве с биотехнологической компанией из Бостона установил, что в список веществ, стимулирующих SIRT1, входит ресвератрол. Энофилы по всему миру ликовали, ведь ресвератрол содержится в красном вине. Наконец-то появилось научное доказательство[272] преимуществ французского образа жизни! Их энтузиазм, по-видимому, не мог умерить даже тот факт, что для получения всего одной дозы ресвератрола, которая использовалась в этом исследовании, надо было бы выпить примерно тысячу бутылок вина.

Группа Синклера и их конкуренты, как им казалось, окончательно решили проблему, когда стали давать ресвератрол мышам, рацион которых был богат сахарами и жирами. Хотя лишний вес у подопытных животных сохранялся[273] и максимальная продолжительность жизни не увеличивалась, они оказались не подвержены болезням, связанным с перееданием: большинство из них доживали до старости, и их внутренние органы не были поражены, как у мышей, страдающих типичным ожирением.

Казалось, это именно то, чего так ждали заложники диеты из капусты и шпината: возможность есть нездоровую пищу в любых количествах без всяких вредных последствий. Синклер, никогда не стеснявшийся лишний раз напомнить о себе, в 2008 г. опять замелькал во всех новостях, когда фармацевтический концерн GlaxoSmithKline приобрел Sirtris за астрономическую сумму в 720 млн долларов. Синклер выиграл джекпот и в науке, и в бизнесе – по крайней мере, так это выглядело. Но уже в то время многие представители фарминдустрии сомневались в разумности этой покупки.

Сторонники использования сиртуинов столкнулись со значительным противодействием, в том числе, как ни удивительно, со стороны двух бывших коллег Синклера по лаборатории Гуаренте: Брайана Кеннеди и Мэтта Кэберлейна. Результаты их исследований, помимо прочего[274], показали, что, вопреки ранее полученным данным, ограничение калорий еще больше увеличивало продолжительность жизни у тех клеток дрожжей, в которых белок Sir2 отсутствует, так что эти два фактора, возможно, не связаны. Скорее всего, Sir2 мог действовать иначе, модифицируя программу экспрессии генов путем деацетилирования гистонов ДНК. Далее двое ученых объявили, что активность ресвератрола в SIRT1 объясняется присутствием флуоресцирующей молекулы, которая использовалась в качестве индикатора активации. Без этой дополнительной молекулы никакого роста активности не наблюдалось, так что даже нельзя было сказать, оказывает ли вообще ресвератрол какое-либо действие на SIRT1. Более того, Кеннеди и Кэберлейн не обнаружили никакого[275] воздействия ресвератрола как на активность Sir2 в дрожжах, так и на продолжительность их жизни. Фармацевтические компании обычно не тратят время[276] на то, чтобы обвинять друг друга в ошибках, однако ученые из Pfizer пошли на необычный шаг, опубликовав статью, в которой говорилось, что ряд других соединений, выявленных в лабораториях Sirtris, тоже не активируют SIRT1 напрямую.

Вмешиваясь в устройство какого-либо механизма, вы, скорее, выведете его из строя, чем улучшите его работу. То же самое с разработкой лекарств: многие из них действуют за счет ингибирования ферментов, и выпуск нового препарата, который повышает эффективность фермента, – более сложная и относительно редкая задача. Поэтому Glaxo своей покупкой Sirtris по заоблачной цене вызвала удивление в фармацевтических кругах. В конце концов корпорация прекратила работу над соединениями-лидерами (структурными прототипами будущих лекарственных средств), купленными у Sirtris, и закрыла это направление. Спустя пять лет после той сделки[277] в журнале Forbes вышла статья, в которой подводился итог этой истории и было высказано мнение, что лучший способ получить пользу от красного вина – это пить его, соблюдая меру.

Разумеется, в подтверждение высказывания немецкого физика Макса Планка о том, что доказательства неправоты обычно не заставляют ученых изменить точку зрения, Синклер и его коллеги не собирались сдавать позиции. Они попытались опровергнуть представленные оппонентами данные, заявив, что ресвератрол действовал в клетке вместе со вспомогательными соединениями, которые обладают такими же свойствами, что и флуоресцентные молекулы, использующиеся для мониторинга активности Sir2 в пробирке. За этим последовали новые комментарии[278], на сей раз в журнале Science, озаглавленные «И снова в центре внимания – красное вино».

Так или иначе, эти оптимистичные оценки стоит сверить с данными систематического исследования Национального института по проблемам старения, проведенного в 2013 г., в ходе которого было проверено несколько соединений, предположительно продлевающих здоровую жизнь или жизнь вообще, в том числе ресвератрол. Ни одно из этих веществ не оказало заметного воздействия на продолжительность жизни у мышей[279]. В списке были также куркумин, содержащийся в растении Curcuma longa, и экстракт зеленого чая – впрочем, не думаю, что какие-либо магазины здорового питания пострадали из-за публикации результатов этого исследования.

Надо сказать, что скептики усомнились не только в полезности ресвератрола, но и в самой идее использования сиртуинов. Sir2