Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

впадать в спячку. В этих условиях нематоды развивались до той стадии, когда дауэр уже невозможен. И тогда температуру повышали до 25 ℃, давая червям достигнуть половой зрелости, чтобы потом определить продолжительность их жизни. Эти эксперименты позволили группе Кеньон обнаружить мутацию в гене daf–2, которая позволяла червям прожить вдвое дольше среднего. Не встретив и малой доли того скептицизма, с которым столкнулся Джонсон, Кеньон беспрепятственно опубликовала результаты своей работы: в 1993 г. ее статья[238] в Nature была принята с огромным энтузиазмом. Помимо блестящей научной карьеры[239] и выдающихся способностей, Кеньон отличалась также трезвым умом и обаянием, так что СМИ к ней благоволили. К сожалению, ни в самой статье Кеньон, ни в сопровождавших ее комментариях не было сказано ни слова о более ранней работе Джонсона, посвященной age–1, поэтому большинство сообщений о результатах работ Кеньон оставляет впечатление, что она первая обнаружила мутацию, увеличивающую продолжительность жизни нематоды.

На том этапе исследований никто не имел реального представления о том, как работают гены, обнаруженные Джонсоном и Кеньон. И тут появляется Гэри Равкан. Сегодня этот ученый известен прежде всего тем, что впервые описал, как небольшие молекулы РНК (микроРНК) регулируют экспрессию генов, однако и личная, и научная жизнь у него была весьма яркая и разнообразная. Я познакомился с ним около десяти лет назад на острове Крит, на конференции; после нескольких рюмок он становился необыкновенно общительным. Живо помню его в бандане и с сигаретой, которую он на самом деле не курил, постоянно подливающим себе крепкий греческий напиток, – со своими пышными, но ухоженными усами он был очень похож на матроса в греческой таверне, только что сошедшего с корабля. И все это время Гэри без устали и совершенно не к месту рассуждал о биологии РНК. В середине 1990-х гг. он тоже работал с нематодами-мутантами, в том числе с мутацией гена daf–2, влияющей на стадию дауэра, но тема его работы не была связана со старением. Судя по его же словам, Равкан не придавал особой важности этому направлению научного поиска, и, прочитав только что вышедшую статью Кеньон, он подумал: «Боже мой, оказывается, я теперь тоже занимаюсь проблемами старения! А ведь у этих геронтологов IQ с каждым годом снижается вдвое»[240].

Большой прорыв случился, когда Равкан выделил и секвенировал ген daf–2. Этот ген кодирует рецептор, который находится на поверхности клетки и реагирует на молекулу, очень похожую на инсулин: ИФР–1 (инсулиноподобный фактор роста 1). ИФР–1 и инсулин – гормоны, связывающиеся со своими рецепторами в клетке. Оба рецептора также относятся к киназам, которые активируют следующие молекулы каскада, что, в свою очередь, влияет на метаболические пути, имеющие отношение к долголетию. Эти гормоны или их аналоги присутствуют почти во всех живых организмах, значит, они возникли еще на заре эволюции. И то, что эти древние гормоны управляют старением, стало поразительным открытием.

Упомянутые открытия помогли понять в целом, как работает этот сигнальный путь. ИФР–1 связывается с рецептором daf–2, который так же является киназой, и активирует ее. Таким образом, запускается каскад событий, в ходе которого одна киназа воздействует на другую, пока белок под названием daf–16 не фосфорилируется. По сути, это эффект домино. Последнее звено в этой цепочке, daf–16, является фактором транскрипции, и его роль заключается в активации генов. Фосфорилированный белок не может транспортироваться в ядро, где гены находятся в хромосомах, и, следовательно, не может воздействовать на гены-мишени. Но, если прервать сигнальный путь, например посредством мутации в любом из генов этого каскада, daf–16 сможет попасть в ядро и включить множество генов, которые позволят червю, пребывающему в состоянии дауэра, пережить период стресса или голода, продлив таким образом срок его жизни. Как выяснилось, age–1[241], открытый Томом Джонсоном, находится где-то в середине этой цепочки, начинающейся с daf–2 и оканчивающейся daf–16.

Daf–16 активирует гены, участвующие в преодолении стресса, вызванного голодом или повышенной температурой, а также гены, кодирующие белки-шапероны, которые помогают белковым цепочкам правильно сворачиваться и исправляют несвернутые или свернутые неверно белки, прежде чем те станут для клетки проблемой. В обзоре 2010 г. Кеньон писала, что эти гены – «настоящая сокровищница для будущего»[242]. Описанный выше сигнальный путь объясняет один загадочный парадокс. Старение или долголетие считали следствием работы огромного множества генов, каждый из которых вносит какой-то небольшой вклад. Почему же мутация одного гена, например age–1 или daf–2, практически удваивает продолжительность жизни червя? Очевидно, причина кроется в том, что этот ген входит в цепочку, завершающуюся активацией daf–16, который, в свою очередь, активирует серию генов, и они в совокупности оказывают кумулятивный эффект на продолжительность жизни.

Идея о том, что сигнальный путь гормона роста может иметь отношение к долголетию, объясняет еще один интересный факт. Крупные животные, как правило, живут дольше мелких, потому что у них более медленный обмен веществ и они менее уязвимы для хищников. Но в пределах одного биологического вида мелкие породы живут дольше крупных. Например, маленькие собаки живут в два раза дольше больших. Возможно, отчасти это объясняется количеством вырабатываемого гормона роста.

Вспомним, что муравьиная царица живет в несколько раз дольше, чем рабочий муравей. Среди многих причин этого феномена[243] – вырабатываемый организмом царицы белок, который связывает инсулиноподобные молекулы и перекрывает сигнальные пути инсулиноподобного фактора роста ИФР–1.

А как у червей-долгожителей обстоят дела с качеством жизни? Может, они ослаблены и жизнь в них едва теплится? На самом деле нет. Эти мутанты не только живут дольше, они выглядят и ведут себя как гораздо более молодые нематоды. Мы все слышали про такое ужасное возрастное заболевание, как болезнь Альцгеймера. Ученые смоделировали эту болезнь, создав генетически линию червей, производящих в мышечных клетках бета-амилоидный белок, который вызывает паралич. Однако, если опыт повторить, но взять линию[244] червей-долгожителей с мутацией сигнального пути ИФР–1, паралич будет неполным или отсроченным. Значит, те же мутации, которые продлевают жизнь, могут защитить нас от болезни Альцгеймера и других возрастных недугов, вызванных неправильной укладкой белков и образованием беспорядочных клубков. На самом деле, эти мутации продлевают жизнь, скорее всего, именно благодаря тому, что защищают от некоторых проблем старости.

Это прекрасно, что нематоды, таким образом, могут жить дольше в здоровом состоянии, но как насчет других биологических видов? Данные, полученные при изучении самых разных групп царства животных, подтверждают, что существует прочная связь между сигнальным путем ИФР и продолжительностью жизни. У мух удаление гена, кодирующего белок[245] CHICO, который активирует сигнальный путь ИФР–1, увеличивает продолжительность жизни на 40–50 %. Мухи с такой мутацией значительно мельче, но в остальном выглядят вполне здоровыми. Рецептор ИФР–1 исключительно важен[246], но у мышей, как и у людей, он представлен двумя копиями (из материнской и из отцовской хромосом), и при отключении одной из них мышь живет дольше без всяких заметных вредных последствий.

Разумеется, ученые ведут всю эту работу не затем, чтобы помочь мышам. Мы хотим знать, что происходит в человеческом организме, но специально вызывать мутации у людей недопустимо. Однако иногда мутации в гене рецептора инсулина происходят естественным путем. Некоторые из носителей таких мутаций страдают от синдрома Донохью (лепрехаунизм), при котором замедляется рост; такие люди редко доживают до зрелого возраста. Изучение пациентов[247] с этим диагнозом показывает, что одна и та же мутация в гене daf–2 влияет на состояние дауэра у червей, но вызывает совершенно иные последствия у человека. И все же имеются свидетельства, что этот сигнальный путь связан с долголетием. По данным одного исследования, мутации, нарушающие работу ИФР–1[248], широко представлены у евреев-ашкеназов, перешагнувших столетний рубеж, а варианты гена инсулинового рецептора[249] связаны с долголетием у японцев. Мутации в белках, идентифицируемых как часть каскада ИФР–1, также, как выяснилось, имеют отношение к долголетию. Может возникнуть соблазн использовать ИФР–1 и сигнальный путь инсулина для решения проблемы старения. Однако сама сложность этого процесса