Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

Изучение механизма действия препарата-иммуносупрессора и потенциального противоопухолевого средства имело огромное значение для медицины, поэтому Холл и его коллеги, взявшиеся за эту работу, фактически приняли участие в напряженной научной гонке по выявлению мишени рапамицина. В США три группы исследователей занимались выделением белка – мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Это оказался белок, аналогичный тем, которые группа Холла обнаружила у дрожжей и которые кодировались двумя генами – TOR1 и TOR2. Ученые, как правило, весьма амбициозны, никто из них не хочет оказаться вторым. Ведь это почти то же самое, что вторым покорить Эверест или быть второй парой астронавтов, побывавших на Луне, – такого признания, как первые, они уже не получат. Вот и в случае с двумя генами уязвленное самолюбие и общее нежелание оказаться на вторых ролях привели к появлению сразу нескольких названий и, как следствие, к путанице.

Исследователи из США поняли, что обнаружили у млекопитающих фактически разновидность того же белка, который уже открыла группа Холла. Тем не менее, проигнорировав это, некоторые ученые присвоили ему другие, совершенно иные названия. Однако в итоге все согласились с тем, чтобы называть этот белок (и ген) mTOR, где m означает mammalian, то есть «млекопитающие», чтобы отличать его от TOR дрожжей. Позже тот же белок выделили у множества других организмов, включая мух, рыб и червей, и картина сложилась довольно нелепая: биологи, изучавшие рыбку Danio rerio (данио-рерио или зебрафиш), называли свою версию белка DrTOR или zTOR (по названию рыбки). В конце концов договорились использовать название mTOR для всех биологических видов – кроме, как ни странно, тех самых дрожжей! – и букву m теперь толковать как «механистический», а это, на мой взгляд, лишено всякого смысла, поскольку предполагает, что есть еще мишень-белок рапамицина, не «механистический» (что бы это ни значило). Почему нельзя было просто вернуться к оригинальной версии названия – TOR, для меня загадка. Ради логики и из уважения к первооткрывателям я буду называть этот белок (и ген, соответственно) TOR, но, если вы где-то прочтете о TOR со строчной буковкой m впереди, просто имейте в виду, что это, в принципе, тот же самый белок.

О том, что рапамицин сдерживает рост клеточных культур, было известно с самого начала, но никто не понимал, как это происходит. Ограничивает ли он число клеток или средний размер клетки? Холл сначала предполагал, что рапамицин просто подавляет деление клеток, однако, выслушав возражения известного эксперта в этой области, он пришел к заключению, что TOR на самом деле контролирует рост клеток, активируя синтез белков в клетке по мере поступления питательных веществ. Среди прочего Холл с коллегами продемонстрировали, что в присутствии рапамицина или мутировавшего гена TOR клетки выглядят истощенными и перестают расти даже при наличии доступных питательных веществ.

Биологам давно известно, что размер и форма клетки в значительной степени запрограммированы. Размер клеток различается не только у биологических видов, но и у разных тканей и органов. Например, диаметр яйцеклетки примерно в 30 раз больше диаметра головки сперматозоида, а у нейронов бывают отростки, аксоны, до метра и более длиной. Вопрос о том, как именно регулируются форма и размер клеток[216], и сегодня является предметом серьезных научных исследований. Но в общем, считалось, что клетки будут сами собой расти и делиться, пока их обеспечивают питанием, – если, конечно, они не получают специальный сигнал остановить рост. Опыты Холла перевернули эту догму. Оказалось, что рост клетки не пассивный процесс – напротив, TOR активно его стимулирует, отслеживая доступность питательных веществ.

Можно провести аналогию с паровозом и автомобилем. Начав движение, паровоз будет катиться по рельсам, пока в топке горит уголь, а в котле есть вода, – если только машинист не остановит его, выполнив нужные для этого действия. А вот машина, даже с полным баком бензина, будет двигаться только тогда, когда водитель нажимает педаль газа: нужны активные действия, чтобы использовать топливо. TOR – это водитель, который держит ногу на акселераторе, чтобы необходимые питательные вещества использовались для роста клеток.

Выводы Холла означали смену парадигмы в понимании того, как растут клетки, и противоречили представлениям, устоявшимся за последние десятки лет. Его статью отвергали[217] семь раз, прежде чем она вышла в журнале Molecular Biology of the Cell в 1996 г. Приблизительно в то же время Холл сотрудничал с Нахумом Зоненбергом – ученым, о котором мы говорили в предыдущей главе, когда речь шла об интегрированном ответе на стресс. Зоненберг известен прежде всего своими работами по рибосомной инициации, то есть о том, как рибосома находит начало кодирующей последовательности в иРНК и приступает к ее считыванию и синтезу белков. Холл и Зоненберг установили, что без активного содействия TOR клетка не может запустить процесс трансляции иРНК для синтеза белков и прекращает расти.

Первые открытия Холла и других исследовательских групп словно прорвали плотину. С тех пор TOR стал одной из самых исследуемых молекул в биологии: только в 2021 г. вышло около 7500 статей на эту тему. Сомнений нет, выяснить механизм подавления иммунитета рапамицином было важно. Но даже самые блестящие ученые, приступая к решению этой задачи, не могли представить, что им предстоит открыть один из крупнейших и важнейших метаболических центров клетки. В процессе обмена веществ белки редко работают изолированно: они влияют на действие других белков. Если представить эти белки узлами, соединенными друг с другом, как города на карте воздушных сообщений, TOR окажется крупным международным транспортным узлом типа Лондона, Чикаго или Сингапура, связанным прямыми рейсами с городами по всему миру.

Как может один белок оказывать такое комплексное воздействие на клетку и как именно он связан с ограничением потребления калорий? С тех пор как Майкл Холл и его коллеги секвенировали два гена TOR, мы знаем, что TOR-белок входит в семейство белков, называемых киназами. Это ферменты, которые нередко играют роль переключателей, добавляя в другие белки фосфатные группы, действующие как метки на включение или выключение. (Добавление фосфатной группы называется фосфорилированием, а белки с дополнительной фосфатной группой – фосфорилированными.) Иногда киназы активируют другие киназы, а те, в свою очередь, активируют другие ферменты. Киназы можно рассматривать как часть огромной системы реле, в которой множество разных белков, соединенных в единую сеть, включаются и выключаются по сигналам, поступающим из окружающей среды, или в зависимости от состояния клетки. Карта всех белков, участвующих в активации или активируемых молекулами TOR, невероятно сложна. Поэтому неудивительно, что, реагируя на множество разных сигналов из окружающей среды и затем включая и выключая разные мишени, TOR оказывает столь широкое воздействие на клетку. Некоторые из этих внешних сигналов улавливаются не самим TOR, а другими белками, которые его активируют.

Белковая цепь TOR функционирует не сама по себе. Она входит в состав двух более сложных внутриклеточных мультимолекулярных сигнальных комплексов: TORC1 и TORC2. Из них гораздо лучше изучен белковый комплекс TORC1, который активируется белками, определяющими уровень питательных веществ, таких как отдельные аминокислоты и гормоны, в том числе стимулирующие рост – так называемые гормоны роста. Кроме того, он отслеживает уровень энергии в клетке. Если условия благоприятны, TORC1 обеспечивает синтез не только белков, но и нуклеотидов – строительных блоков ДНК и РНК, а также липидов, из которых состоят мембраны всех клеток и органелл.

Одна из важнейших функций TOR состоит в том, что в случае, если в клетку поступает достаточно питательных веществ и она не испытывает стресс, он подавляет аутофагию – описанный в главе 6 механизм, в результате которого поврежденные и ненужные компоненты клетки отправляются в лизосому для уничтожения и переработки. Это разумно, поскольку в этих условиях следует стимулировать рост и размножение клеток, а не наоборот.

Теперь мы понимаем[218], как TOR связан с ограничением калорийности рациона. При ОК в клетки поступает меньше питательных веществ и TOR, обнаружив это, может отключить синтез белков и другие механизмы роста, заодно дав зеленый свет аутофагии. Мы уже видели, насколько важны как контроль белкового синтеза, так и уборка дефектных белков и иного мусора путем аутофагии для поддержания оптимальной работы клетки и для процессов старения в целом.

Но что, если бы нам удалось получить