Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

хрусталика и сетчатки модифицируются молекулами сахара, что изменяет их свойства и препятствует нормальному функционированию. Эти белки тоже нужно распознавать и уничтожать, прежде чем они принесут вред.

Первая линия защиты – это шапероны, которые возвращают неправильно уложенным белкам нужную форму. Но, если несвернутые белки накапливаются, необходимы более радикальные действия. У клеток имеется сложно устроенный сенсор[167], выявляющий скопления таких несвернутых белков. Это одно из первых звеньев так называемой сигнальной системы «ответа на несвернутые белки» (unfolded protein response, UPR). Во-первых, сначала синтезируется больше шаперонов, которые помогают свернуть аберрантные белки. Во-вторых, они помечаются для последующего уничтожения. Так как очевидно, что возникла проблема с правильным сворачиванием белков, клетка одновременно снижает или полностью прекращает их производство. В крайних случаях[168], когда все эти меры не спасают, ответ на несвернутые белки может подтолкнуть клетку к самоуничтожению.

Каким образом клетка уничтожает белки, которые определяет как дефектные или нежелательные? Почувствовав, что не все в порядке, она помечает такой белок молекулой убиквитина – другого небольшого белка. Убиквитин (от лат. ubique – «повсюду, везде») был открыт в середине 1970-х гг. и получил такое название, потому что встречался повсеместно – ученые обнаруживали его почти в каждой ткани, которую исследовали. По всей видимости, он каким-то образом связан с регуляцией белков в клетке, но как именно, тогда не понимали.

Позже была открыта протеасома – крупный молекулярный механизм[169], который работает как гигантский утилизатор отходов. Белок, помеченный убиквитином, попадая в протеасому, расщепляется на блоки-аминокислоты, которые можно использовать вторично. Конечно, легко представить, насколько опасной могла бы быть такая мощная машина расщепления, если бы имела возможность распоряжаться белками по своему усмотрению, поэтому весь этот процесс тщательно регулируется. Протеасома перерабатывает не только дефектные белки, но и полностью функциональные, просто больше не нужные клетке.

Любой дефект протеасомы или системы убиквитинирования (то есть маркирования убиквитином) приводит к тому, что нежелательные белки задерживаются в клетке и вызывают проблемы. Активность протеасомы падает с возрастом, и есть основания полагать, что это является одной из причин старения. Намеренное повреждение протеасомы[170] или системы убиквитинирования может оказаться смертельным, и даже незначительные неисправности могут вызвать возрастные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера или Паркинсона.

Убиквитин-протеасомная система прекрасно отлажена для утилизации ненужных или аберрантных белков. Она работает, расщепляя по одной белковой цепи за раз. Подобно измельчителю в вашей кухонной раковине, она перерабатывает отходы порционно. Но что, если клетке нужно избавиться от громоздкого хлама, как нам приходится иногда выбрасывать старые диваны, поломанную мебель или бытовую технику? Беспокоиться тут не о чем. Природа предусмотрела для этого аппарат, который, как ни странно, был открыт на несколько десятилетий раньше протеасомы.

Ученым давно известно, что клетки высших организмов имеют ядро, в котором содержатся хромосомы, но, изучая клетку все более детально с помощью все более мощных микроскопов, они обнаружили, что там имеется много других специализированных структур, которые называются органеллами. Однако, каким образом эти структуры между собой взаимодействуют, обеспечивая функционирование клетки, оставалось загадкой. Как выяснилось, одна из этих структур играет важнейшую роль в переработке клеточных отходов.

В 1955 г. Кристиан де Дюв, деливший свое время между Рокфеллеровским университетом в Нью-Йорке и Лёвенским католическим университетом, открыл органеллу, которую назвал лизосомой. Де Дюв с коллегами из Лёвена установили, что лизосома наполнена пищеварительными ферментами, которые расщепляют любой из основных компонентов живой материи. Поначалу лизосому сочли довольно неинтересной – не более занимательной, чем городская свалка. Но ситуация заиграла новыми красками, когда ученые доказали, что лизосома нередко содержит остатки других органелл клетки. Любые виды нежелательных структур отправлялись в лизосому на утилизацию. Де Дюв предложил термин «аутофагия»[171], потому что клетка переваривает части самой себя. Но как клеточный мусор попадает в лизосому?

В клетке есть сферическая структура с двуслойной мембраной под названием «аутофагосома», которая, формируясь и увеличиваясь в размере, постепенно захватывает все, что клетка хочет утилизировать. Аутофагосому можно представить в виде большого мусоровоза. Мусором, который она собирает, может быть все что угодно, от белковых агрегатов до крупных органелл. В конечном итоге аутофагосома сливается с лизосомой, чтобы доставить свое содержимое на переработку и утилизацию. И если протеасома напоминает измельчитель отходов в вашей кухонной раковине, то лизосома – это крупный мусороперерабатывающий комбинат в вашем городе.

Описанный выше процесс происходит постоянно, и он строго регулируется. Если клетка подвергается стрессу или голодает, уровень аутофагии повышается. Чтобы пережить трудные времена, вполне разумно расщеплять белки и другие структуры и перерабатывать их.

Однако это все же не объясняет, как клетка решает, что именно и когда отправлять в лизосому. Чтобы продвинуться в решении этой загадки, ученым пришлось ждать еще почти 50 лет. В конце 1980-х – начале 1990-х гг. молодой доцент Токийского университета Ёсинори Осуми пришел к интересной идее.

Развитие биологии нередко происходит благодаря изучению простых организмов, которые легко выращивать в лаборатории, и при этом у них достаточно легко вызывать мутации, а кроме того, открытия, сделанные на этом материале, можно легко экстраполировать на более сложные организмы, в том числе на человека. Осуми обратился к такому фавориту молекулярных биологов, как дрожжи, у которых, как и у всех остальных эукариот, имеются лизосомы. Выделив штаммы[172], в которых лизосомы накопили клеточный мусор, он сумел определить десяток генов, необходимых для активации аутофагии. Благодаря этим открытиям сегодня мы знаем, что аутофагия происходит постоянно как часть общего процесса поддержания жизнедеятельности клетки. Ее уровень может повышаться или снижаться в зависимости от потребностей клетки. Также она запускается, когда клетке необходимо избавиться от вторгшихся вирусов или бактерий. Для такого вида аутофагии нужны особые адаптерные белки, которые распознают чужеродные объекты и доставляют в аутофагосому, которая затем транспортирует их в лизосому для уничтожения. Аутофагия – единственный способ, которым клетка может разрушать столь крупные структуры.

Может показаться, что единственная функция аутофагии – решение проблем в самой клетке, но она также критически важна для развития зиготы во взрослый организм. Представьте, что вы живете в прекрасно обустроенном доме, но хотите его немного переделать. Возможно, у вас прибавление в семье или вам понадобилось больше места, чтобы вы могли работать дома во время пандемии. А может, просто захотелось сделать кухню побольше. Когда нужна перестройка дома, приходится что-то разрушать, прежде чем начинать строить. Убирать стены, перегородки, трубы или выбрасывать мебель, которая не вписывается в новую планировку. Наши клетки проходят через подобный процесс по мере того, как дифференцируются из стволовых (тотипотентных или плюрипотентных) клеток в специализированные клетки тканей, такие как нейроны или мышечные волокна, существенно различающиеся по внутренней организации и структуре. Это происходит также благодаря аутофагии.

Одним словом, аутофагия нужна для того, чтобы обеспечивать нормальное развитие клетки, так как очищает ее от дефектных белков и стареющих структур, а также для того, чтобы уничтожать бактерии и вирусы. У этого процесса так много важных функций[173], что, если он нарушается хотя бы частично, у нас появляются серьезные проблемы, от рака до нейродегенеративных расстройств.

До сих пор мы говорили о том, как клетки поступают с белками и более крупными структурами, в которых обнаружились дефекты или которые перестали быть нужными. Если накапливается слишком много дефектных белков, механизм утилизации не успевает с ними справляться. В такой ситуации имеет смысл поскорее прекратить синтез новых белков, как мы перекрываем трубу, если у нас потоп в ванной. Тем более что клетке незачем производить новые белки и расти, если она голодает или подвергается стрессу.

Один из способов, с помощью которых клетка это делает, – не давать рибосомам запустить процесс считывания мРНК для производства белков. Пока клетка борется с кризисной ситуацией, производство белков замедляется, что немного напоминает ситуацию, когда на шоссе образовался затор и машинам не дают выезжать на трассу, чтобы не усугубить проблему. Этот процесс прекращает производство большинства белков, но включает синтез белков, смягчающих стресс и помогающих клетке