Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

клеткам сохранять стабильную идентичность, т. е. оставаться нейронами, клетками кожи или сердечной мышцы. Когда клетка развивается из оплодотворенной яйцеклетки, должны устанавливаться различные эпигенетические метки для ее преобразования в определенный тип клеток.

ВСЕ ЗНАЮТ, ЧТО ЛЮДИ СТАРЕЮТ с разной скоростью. Кто-то в 50 выглядит стариком, а кто-то удивительно моложав на девятом десятке. Отчасти это зависит от генов, но стресс и житейские трудности ускоряют старение. С самого момента зачатия человека его клетки накапливают не только мутации в ДНК, влияющие прямо на генетический код, – в них накапливаются также эпигенетические маркеры. Как мы видели в истории с людьми, пережившими голод в Нидерландах, некоторые из этих маркеров появляются в результате воздействия внешней среды.

Стив Хорват, работавший в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, не интересовался эпигенетикой, считая такие данные неточными и запутанными и не надеясь найти в них сколько-нибудь полезную информацию о старении. Но как-то раз один из его коллег, собиравший слюну однояйцевых близнецов, различавшихся сексуальной ориентацией, попросил его помочь выяснить, нет ли между образцами эпигенетических различий. У Хорвата есть брат-близнец, который является гомосексуалом, в то время как он сам – традиционной ориентации. Руководствуясь духом научного поиска, братья тоже сдали слюну для исследования. Изучив метилирование цитозинов[148], ученые не увидели никакой связи между паттерном метилирования и сексуальной ориентацией.

Однако после этого в распоряжении Хорвата оказался большой массив данных о близнецах разного возраста. Он решил тщательно проанализировать их в надежде обнаружить какие-либо закономерности. И выявил довольно выраженную корреляцию между паттерном метилирования ДНК и возрастом. Тогда он исследовал клетки других тканей и соотнес паттерн метилирования с характерными признаками старения, например теми, которые ваш врач может выявить по результатам анализа крови, оценив состояние печени, почек и пр. Хорвату удалось идентифицировать 513 участков ДНК[149], по метилированию которых можно предсказать не только вероятность смерти, но и риск развития рака и болезни Альцгеймера, а также продолжительность здоровой жизни.

Выявленные закономерности помогли ученым вплотную подойти к решению одной фундаментальной проблемы. Если биологическое старение у людей происходит с разной скоростью, то как его измерять? Паттерн метилирования – это своего рода биологические часы[150], и на самом деле предсказать по ним возникновение возрастных болезней и вероятность смерти можно даже точнее, чем по календарному возрасту. Многие другие исследовательские группы разработали[151] собственные «часы метилирования» с несколько иными маркерами, и все они хорошо коррелируют с биологическим возрастом. И все же, как отмечают сам Хорват и его коллеги, эти часы полезны для исследований, но пока не могут заменить лабораторные анализы, которые позволяют оценить, в какой степени утрачены физиологические функции, и обеспечивают раннюю диагностику заболеваний.

Мы даже не думаем, что маленькие дети могут стареть. Действительно, бо́льшую часть детства и подросткового периода человек становится крепче и вероятность умереть для него снижается. Но оказывается, что, после того как паттерн метилирования у раннего эмбриона устанавливается с нуля, что указывает на перевод часов старения назад и омоложение, именно с этого момента метилирование неумолимо начинает отсчет времени. Таким образом, мы начинаем стареть даже еще до рождения! Точно так же считается, что долгоживущий голый землекоп не стареет, потому что риск смерти у него не растет с возрастом. На самом же деле его паттерн метилирования[152] показывает, что стареет и он, просто медленнее, чем другие грызуны.

Ярким примером влияния эпигенетических факторов на продолжительность жизни служит пчелиная семья. У пчел, как и у муравьев, есть царица (матка), которая живет намного дольше других пчел, имеющих абсолютно идентичный с ней набор генов: жизнь матки длится два-три года, а рабочие пчелы живут лишь шесть недель. Отчасти это объясняется тем, что с выбранной «царицей» обходятся по-особому. Она живет в середине улья, за ней ухаживают и ее защищают от хищников, в то время как рабочие особи (как пчелы, так и муравьи) должны выходить наружу в поисках пищи, рискуя жизнью. У пчелиной матки особая диета – маточное молочко, которое имеет иной состав и гораздо богаче питательными веществами, чем обычный нектар и мед, которыми питаются рабочие пчелы. Однако влияние этих факторов еще глубже. Каким-то образом диета матки[153] и обстановка, исключающая стрессы, приводят к тому, что ее эпигенетические маркеры отличаются от маркеров других пчел и она стареет гораздо медленнее.

Вопрос, почему эпигенетические маркеры вызывают старение, довольно сложен. Поскольку эти маркеры связывают с повышением активности сигнальных путей воспаления и блокированием сигнальных путей синтеза РНК и белков, а также репарации ДНК, нетрудно понять, почему они приводят к старению.

Эпигенетические изменения тоже, вероятно, происходят по расписанию. Это не означает, что старение само по себе запрограммировано. Возможно, такие изменения просто происходят тогда, когда они необходимы на определенных этапах развития, но не прекращаются после того, как их цель достигнута, потому что эволюцию не заботит, что будет происходить с вами после того, как вы передали свои гены потомству. Стабильно отключая множество генов в определенном порядке, эпигенетические механизмы, возможно, предупреждают раннее перерождение клеток в раковые. Как и утрата теломер и ответ на повреждения ДНК, это может быть еще одним примером компромисса между предотвращением развития раковых опухолей и замедлением старения.

Возможно также, что многие эпигенетические изменения не запрограммированы, а вызываются случайными событиями во внешней среде. Помните историю об однояйцевых близнецах? Эпигенетические изменения в их ДНК происходят по-разному сразу с момента рождения, поэтому, имея по-прежнему почти идентичную последовательность ДНК, они приобретают совершенно разные эпигенетические маркеры.

МОЖНО ЛИ ЗАПУСТИТЬ ЧАСЫ СТАРЕНИЯ в обратную сторону? Да, и это происходит с каждым из нас без исключения: при зачатии, когда часы старения возвращаются к исходной точке. Ребенок, родившийся у 40-летней женщины, не будет на двадцать лет старше младенца 20-летней матери. Половые клетки первой женщины старше, но их дети все равно будут ровесниками. Старение, накопленное родителями, «обнуляется» у потомства.

В процессе эволюции у нас появилось по меньшей мере три механизма, переводящих время назад. Во-первых, у половых клеток[154] более эффективно происходит репарация ДНК и в них накапливается меньше мутаций, чем в соматических.

Во-вторых, яйцеклетка и сперматозоид перед оплодотворением проходят строгий отбор. У женщины весь запас яйцеклеток формируется еще в процессе ее эмбрионального развития. Вначале их число, вероятно, составляет несколько миллионов, но к моменту рождения уменьшается до приблизительно одного миллиона. К началу полового созревания это число[155] падает до четверти миллиона, а к 30 годам остается всего около 25 000 яйцеклеток. При этом лишь 500 из них за всю ее жизнь будет использовано при овуляции во время менструального цикла. Для сперматозоидов это соотношение еще драматичнее: достигнув полового созревания, мужчина производит их миллионами. То есть существует переизбыток как яйцеклеток, так и сперматозоидов. Зачем это нужно? Перед овуляцией – раз в месяц, когда созревшая яйцеклетка выходит из яичника и попадает в фаллопиеву трубу для возможного оплодотворения, – все яйцеклетки в яичнике каким-то образом проверяются, и если обнаруживаются поврежденные, то они уничтожаются. К овуляции допускаются только те, которые прошли тест. Поскольку с возрастом повреждения накапливаются, наличие такого механизма может объяснить, почему число яйцеклеток резко уменьшается и вероятность зачатия падает. Возможно, и эффективность самого мониторинга снижается, поскольку с возрастом матери риск генетических отклонений у потомства повышается.

Подобным образом могут проходить отбор и сперматозоиды, к тому же сперматозоиду, чтобы оплодотворить яйцеклетку, нужно приплыть к ней первым, обогнав миллионы других. И даже после оплодотворения многие эмбрионы на первых стадиях развития отторгаются, если в них распознаются дефекты. Внутри эмбриона, который в целом развивается нормально[156], также идет конкуренция с целью истребления аномальных клеток. Этот процесс не совершенен, но природа сделала все возможное, чтобы освободить потомство от накопленных нами клеточных повреждений, в том числе вызванных старением.

Третий механизм перезапуска часов старения – непосредственное перепрограммирование генома. Сразу же после зачатия оплодотворенная яйцеклетка, или зигота, некоторое время несет в себе два ядра (пронуклеуса): одно