Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

минувших с открытия этой болезни доктором Альцгеймером, мы ушли далеко вперед в понимании ее биологических механизмов. То же самое можно сказать и о других нейродегенеративных расстройствах, например болезни Паркинсона и болезни Пика. Все они имеют две общие черты: риск заболевания усиливается с возрастом, а причиной болезни является нарушение функции белков нашего организма.

Белки, как мы видели, – это длинные цепи аминокислот, которые волшебным образом сворачиваются прямо в процессе их синтеза. Ну ладно, не совсем волшебным. Причина, по которой это происходит, заключается в том, что некоторые аминокислоты, подобно жирам, гидрофобны, то есть не любят соприкосновения с водой. С другой стороны, гидрофильные аминокислоты охотно взаимодействуют с молекулами воды. По мере образования белковая цепочка сворачивается и принимает характерную форму, пряча бо́льшую часть гидрофобных аминокислот внутрь белка и выводя гидрофильные на внешнюю сторону, где они находятся в контакте с окружающей водой. Большинство белковых цепей имеют свою особую форму, или укладку, которая стабильна и функциональна. В некоторых случаях белок сворачивается одновременно с другими, образуя комплекс из нескольких цепей. Но принцип всюду одинаков. Проявляя удивительный уровень координации, каждая клетка нашего организма производит не один, а тысячи белков в нужных ей количествах и в нужное время, и все они должны работать слаженно, как хорошо сыгравшийся оркестр. Однако, разумеется, случаются сбои.

Вспомните все то множество причин, по которым приходят в негодность домашние вещи. Даже совершенно новый, только что доставленный вам товар может оказаться бракованным, с рядом заводских дефектов. Вы можете сами нечаянно сломать вещь во время использования. Или она износится и заржавеет, так что станет опасно ею пользоваться, – а то и вовсе перестает служить. Кроме того, есть еще вещи, которые когда-то были необходимыми, а теперь просто больше не нужны. Например, когда вырастают дети, уже не нужны бутылочки для кормления и кроватки. А возможно, технология ушла вперед и мы не находим ей применения, как, допустим, кассетному магнитофону или пленочному фотоаппарату. Или одежда выходит из моды, и мы убираем ее подальше. Еще короче срок годности у продуктов питания. В повседневной жизни мы воспринимаем это все как должное. Выбрасываем испортившиеся остатки еды, чиним или выбрасываем старую одежду, несем в ремонт сломавшиеся устройства или избавляемся от них. Если бы мы этого не делали, наши дома скоро заполнились бы мусором и стали непригодными для проживания.

То же самое происходит с клетками и их белками. Белки тоже могут иметь производственный дефект. Белковые цепи иногда собираются неправильно или не до конца. Или не свертываются в нужную форму. В течение своей жизни они могут эту форму утратить, развернувшись или получив повреждение под воздействием химических или иных факторов. Точно так же как некоторые вещи требуются нам лишь на каком-то этапе нашей жизни, так и многие белки необходимы на краткое время на определенных стадиях развития клетки или возникают в ответ на те или иные внешние воздействия. И так же как мы выбрасываем или переделываем вещи, которые не работают или просто износились и сломались, клетка выработала способы опознавать и уничтожать белки, изначально произведенные с дефектом или ставшие аберрантными позже. У клетки также есть способы избавляться и от совершенно нормальных белков, которые ей больше не нужны. Во всех этих случаях клетка расщепляет дефектный белок на строительные блоки-аминокислоты, которые затем использует для производства новых белков или энергии.

Однако есть принципиальное различие между белками в клетке и вещами, наполняющими наш дом. Производителей обычно не особенно заботит, что происходит с их продукцией после того, как ее купят (вернее, по истечении гарантийного срока). Более того, изготовитель стиральной машины не обязан обеспечивать ее совместимость с другими бытовыми приборами и потому его не волнует, какой марки у вас холодильник или микроволновка, да и есть ли они у вас вообще. Клетки же, в отличие от него, и производят белки, и используют их, а значит, должны обеспечивать бесперебойное взаимодействие многих тысяч белков.

С возрастом механизмы контроля качества и переработки у наших клеток разлаживаются, что приводит не только к нейродегенеративным, но и ко многим другим возрастным болезням, включая воспаления, остеоартрит и рак. Поэтому клетка выработала множество способов обеспечивать качество и целостность своих белков.

Дефекты в белках могут иметь разную природу. Белковая цепь создается в рибосоме, крупной молекулярной машине, которую я изучаю последние 45 лет. Пока рибосома трудится, она считывает генные инструкции, записанные в мРНК, о том, в каком именно порядке сшивать аминокислоты, выстраивая белковую цепь. За миллиарды лет эволюции этот процесс отлажен до совершенства, но иногда все еще возникает производственный брак. Иной раз ошибки содержатся в мРНК, или рибосома ошибается при считывании информации. В таких случаях новый белок получается с неверной последовательностью аминокислот и работает плохо или не работает совсем – почти как новый гаджет с производственным дефектом. В настоящее время и я, и многие мои коллеги пытаемся понять, как клетки распознают эти ошибки и целенаправленно их устраняют.

Даже если аминокислоты в новой белковой цепи расположены в правильной последовательности, выходя из рибосомы через специальный тоннель, она еще должна свернуться, принимая правильную форму. Хотя белковая цепь уже содержит всю информацию, необходимую для обретения ею нужной формы, обычно этот процесс не совсем произвольный. У крупных белков при укладке возникает проблема с разделением гидрофобных участков на разных частях цепи, чтобы они не сцеплялись друг с другом (или, того хуже, с другими цепями, которые образуются в то же самое время). В процессе сворачивания возможны самые разные сбои[164], поэтому клетки – от бактериальных до человеческих – обзавелись в ходе эволюции особыми белками, чья функция – помогать другим белкам правильно укладываться. Рон Лэски, один из моих коллег в Кембридже, в шутку назвал такие белки шаперонами[165]. (Помимо всего прочего, Лэски еще и фолк-певец, он сочиняет и исполняет остроумные песни о жизни с точки зрения ученого. В одной из них он рассказывает, как в молодости выступал в небольшом зале в Англии на пару с Полом Саймоном, когда ни один из них еще не был известен, – и тут же понял, что ему лучше оставаться ученым.) Подобно компаньонкам в Викторианскую эпоху, которые сопровождали молодых леди, следя за соблюдением приличий при общении с противоположным полом, эти белки не допускают неподобающих взаимодействий между участками белковой цепи и разными цепями. Но, даже несмотря на это, белки иногда сворачиваются неправильно.

Даже после того как белок принял правильную форму, его можно развернуть обратно. Белки в курином яйце свернуты надлежащим образом, чтобы выполнить свою коллективную функцию – помочь оплодотворенной яйцеклетке вырасти в цыпленка. Но если это яйцо сварить, его белки развернутся. Точно так же, если вы накапаете в молоко лимонный сок и размешаете, кислота развернет белки молока. В обоих случаях, когда белковые цепочки разворачиваются, гидрофобные аминокислоты, ранее спрятанные внутри цепи, вступают в контакт с окружающей их жидкостью. Это заставляет белковые цепи сцепляться друг с другом и спутываться, при этом белок яйца или молоко превращаются в студенистую массу.

Однако даже без термической обработки или воздействия лимонной кислоты белки не находятся в неизменно стабильном состоянии. Атомы в них постоянно «танцуют», а сам белок дышит и колеблется относительно своей усредненной формы. И со временем может развернуться самопроизвольно либо под влиянием окружающей среды. Нередко после этого он вновь укладывается, принимая свою изначальную форму, но в некоторых случаях образует сгустки. С возрастом количество таких сгустков в клетках увеличивается, а это означает, что все больше белков перестают функционировать. И хуже того, эти белковые агрегаты могут приводить к развитию таких заболеваний, как деменция.

Итак, во-первых, у человека могут быть белки, изначально сформировавшиеся с дефектами, или белки, неправильно свернувшиеся позже. Но это еще не все. Во многих белках, после того как они сформировались, в определенных точках на поверхности прикрепляются дополнительные молекулы сахара. Этот процесс, называемый гликолизированием, важен для функционирования белка. Но с возрастом[166] молекулы сахара тоже начинают цепляться к белкам случайным образом, и такой процесс называется гликированием – чтобы отличать его от нормального и упорядоченного процесса гликолизирования. С гликированием связаны многие распространенные заболевания. Например, глазные болезни, такие как дистрофия желтого пятна или катаракта, возникают из-за того, что белки