Старение. Почему эволюция убивает? - Петр Владимирович Лидский

Так были впервые обнаружены сенесцентные клетки. Эти клетки устойчивы к апоптозу — запрограммированной смерти (см. главу 14), но метаболически активны и секретируют цитокины — сигнальные молекулы, влияющие на поведение иммунных клеток и активирующие иммунные реакции в нормальных, неиммунных клетках. В совокупности эти молекулы называются связанным с сенесцентностью секреторным фенотипом (senescence-associated secretory phenotype, SASP) [151].

Первый обнаруженный механизм индукции клеточного старения был связан с укорочением теломер. Напомним, что такое теломеры и почему они укорачиваются. Хромосомы большинства эукариот линейны, и на их концах располагаются повторяющиеся последовательности ДНК, называемые теломерами. Каждый раз, когда хромосома реплицируется, ее теломеры становятся немного короче. Это неизбежно из-за неспособности ферментов, копирующих ДНК, реплицировать ее концы 64.

В зародышевой линии, то есть в клетках, которые в конечном итоге должны дать начало новому организму, теломеры удлиняются ферментом, называемым теломеразой. Позже, во время эмбриогенеза, активность теломеразы падает в большинстве соматических клеток, что приводит к укорочению теломер с каждым последующим делением. Когда теломеры становятся слишком короткими, клетки активируют механизм реакции на повреждение ДНК, который может убить клетку, вызывая апоптоз, а может привести к сенесцентности. У молодых организмов сенесцентные клетки удаляются иммунной системой, в частности макрофагами и естественными киллерами. Однако с возрастом способность иммунной системы убивать эти клетки снижается.

Накопление сенесцентных клеток в тканях ведет к хроническому воспалению, вызывает ряд повреждающих эффектов и, как правило, вредно для здоровья организма. Цитокины, выделяемые сенесцентными клетками — SASP, — могут превращать здоровые клетки с нормальными теломерами в сенесцентные клетки. Таким образом, накопление сенесцентных клеток является процессом с положительной обратной связью: если эти клетки не удаляются, то их количество может расти с повышенной скоростью.

Клетки могут переходить в сенесцентное состояние не только из-за укорочения теломер, но и в том случае, если ДНК повреждается ультрафиолетовым излучением или химическими соединениями — например, активными формами кислорода или лекарствами, используемыми в химиотерапии рака. Кроме того, сенесцентность может быть вызвана вирусной инфекцией или активацией онкогенов. Исторически сенесцентные клетки рассматривались как противоопухолевая адаптация, которая помогает организмам предотвращать возникновение рака. Действительно, неограниченный рост раковых клеток был бы невозможен, если бы их теломеры укорачивались, а механизм перехода клеток в сенесцентное состояние не был бы отключен.

Неудивительно, что в большинстве опухолей повышается активность теломеразы и происходит инактивация р53, ключевого регуляторного белка, необходимого для реакции на повреждение ДНК и индукцию клеточного старения. Однако p53 может вызывать не только клеточное старение, но и апоптоз. Почему эволюции выгодно, чтобы потенциальные раковые клетки переходили в сенесцентность вместо того, чтобы просто убивать себя апоптозом? Изначальным ответом на этот вопрос был SASP: молекулы, секретируемые сенесцентной клеткой, привлекают макрофаги и естественные киллеры, которые удаляют не только саму сенесцентную клетку, но и соседние раковые клетки, по каким-то причинам не вошедшие в сенесцентное состояние.

Однако эта модель оказалась ошибочной. Если иммунная система полностью функциональна, клеточное старение действительно помогает удалить предраковые клетки. С другой стороны, накопление сенесцентных клеток и, в частности, секретируемых ими молекул — SASP — не предотвращает, а способствует возникновению и развитию опухолей! Было показано, что различные цитокины, компоненты SASP (например, интерлейкины 65 6 и 8, IL-6 и IL-8), активируют размножение раковых клеток, метастазы, рост сосудов в опухоли, что необходимо для ее питания. Более того, факторы SASP помогают раковым клеткам избегать распознавания иммунной системой [152]. Таким образом, гипотеза о роли клеточного старения в предотвращении рака была опровергнута.

Биологическая роль клеточного старения остается загадкой, если рассматривать его с точки зрения классических эволюционных моделей. Действительно, если старение не является адаптивным запрограммированным процессом, то существование токсичных сенесцентных клеток не может быть объяснено. Согласно традиционному подходу, эти клетки должны быть для чего-то нужны и их искусственное удаление должно иметь неблагоприятное воздействие на здоровье. Так, Том Кирквуд, автор теории одноразовой сомы (см. главу 9), является оппонентом удаления сенесцентных клеток как средства борьбы со старением. Он полагает, что такой терапевтический подход может иметь негативные побочные эффекты, которые могут перевесить потенциальную пользу [153].

Гипотеза контроля патогенов может привести теорию в соответствие с данными и рационализировать существование вредных для здоровья сенесцентных клеток. Если старение является запрограммированной адаптацией, то здесь нет никакого противоречия: сенесцентные клетки существуют, чтобы убить организм. Поэтому удаление этих клеток может быть полезным для здоровья человека и не нести значительных побочных эффектов.

Могли ли сенесцентные клетки эволюционировать только для того, чтобы убивать нас? Это тоже маловероятно. Клеточное старение кажется слишком сложным механизмом, чтобы служить единственной цели — убийству организма. Кроме того, некоторые животные, такие как нематоды, не имеют клеточного старения, но все равно стареют. Таким образом, клеточное старение не является необходимым для старения. Вполне вероятно, что сенесцентные клетки эволюционировали для какой-то другой специфической роли, но затем приобрели вторичную функцию в старении.

Как указано выше, значение сенесцентных клеток в предотвращении рака в настоящее время кажется сомнительным. Вместо этого исследователи предполагают, что клеточное старение может принимать участие в ремоделировании тканей. Можно выделить два случая:

• эмбриогенез (развитие и формирование эмбриона). Во время эмбриогенеза стареющие клетки немедленно удаляются иммунной системой, а если клеточное старение невозможно из-за мутаций, то развитие эмбриона нарушается [154];

• сенесцентные клетки индуцируются во время заживления ран и участвуют в модуляции процесса регенерации [155].

Однако в обоих случаях сенесцентные клетки, как представляется, не играют ключевой роли. Что касается первого примера, отсутствие сенесцентных клеток во время эмбрионального развития может быть частично компенсировано апоптозом. Относительно второго случая можно сказать, что ранозаживляющие и другие регенеративные способности ухудшаются по мере старения организма — возможно, сенесцентные клетки не слишком для этого полезны. Таким образом, биологическая роль сенесцентных клеток до конца не выявлена.

Если старение является частью иммунной системы, может быть, основная роль сенесцентных клеток — тоже иммунная? Действительно, исследования взаимодействия сенесцентных клеток с вирусами имеют долгую и богатую историю. Около 10 % всех раковых заболеваний вызываются вирусами. Онкогенные вирусы, как известно, иммортализуют клетки, давая им способность делиться бесконечно. В частности, клетки HeLa — первая бессмертная клеточная линия, широко используемая в исследованиях, — происходят от рака шейки матки, вызванного вирусом папилломы человека HPV-18. Чтобы иммортализировать клетки, онкогенные вирусы выработали механизмы предотвращения сенесцентности.

Ключевой белок p53, участвующий в клеточном ответе на повреждения ДНК и в клеточном старении, был открыт шестью группами ученых независимо друг от друга. Пять из этих шести групп изучали онковирусы, и некоторые из них сперва приняли p53 за вирусный белок. Позже было выяснено, что p53 — это клеточный