Старение. Почему эволюция убивает? - Петр Владимирович Лидский

Три элемента программы старения

Если старение — это программа, то из каких элементов она должна состоять? В ней должны быть:

1) механизмы, измеряющие время, — таймеры;

2) механизмы, убивающие организм, — киллеры;

3) механизмы, которые могут изменять темп старения в зависимости от окружающей среды, — регуляторы пластичности продолжительности жизни.

Исследователи, которые верят в модели накопления повреждений, часто отвергают разделение между таймерами и киллерами. Они утверждают, что, даже если более короткая продолжительность жизни эволюционно выгодна, эффективность механизмов восстановления может быть отрегулирована таким образом, что накопление клеточных и молекулярных повреждений убьет организм в оптимальное время.

Представьте себе маленькое отверстие в шине, настолько точного размера, что шина сдувается строго к тому времени, когда у автомобиля заканчивается гарантия. Это не требует никаких дополнительных элементов, и здесь, по сути, совмещены механизмы таймера и киллера. Гипотезы накопления повреждений предполагают существование большого количества таких «отверстий», наносящих вред множеству систем в стареющем организме. Если бы отверстий было немного, то активация всего нескольких ремонтных систем (латание нескольких отверстий в шине) привела бы к остановке старения организма, что не подтверждается экспериментально.

Рис. 41. Три вида механизмов адаптивного старения: таймеры, киллеры и регуляторы

Однако модель множественных, хорошо отрегулированных повреждений плохо совместима с пластичностью старения. В главе 10 мы говорили о том, что рабочие особи некоторых видов муравьев могут превращаться в псевдокоролев и жить в несколько раз дольше рабочих. Более того, эти псевдокоролевы могут снова превратиться в рабочих, и тогда их продолжительность жизни сокращается до продолжительности жизни рабочих. Чтобы реализовать такую пластичность, необходим мастер-регулятор, способный влиять на все типы репарационных систем одновременно. Это предполагает существование отдельной логической единицы, определяющей возраст, — таймера, — которая должна измерять время и модулироваться социальным статусом муравья. Каким может быть механизм такого таймера старения?

Измерение долгих периодов времени не является тривиальной задачей для биологических систем, поскольку биохимические реакции протекают довольно быстро: большинство из них идет всего несколько секунд и даже меньше. Как организмы могут использовать такие быстрые процессы для измерения больших временных интервалов, таких как годы, десятилетия или даже столетия? Если бы нам потребовалось создать механизм, способный надежно измерять длительные периоды времени в бессмертных животных, таких как бактерии или иммортализованные клетки млекопитающих, это было бы непростой биоинженерной задачей.

Какие механизмы могут играть роль таймеров в нашем организме? Первое, что приходит на ум, — теломеры: с каждым делением клетки концы хромосом становятся все короче и короче, что в итоге приводит к полному исчезновению защитной теломерной структуры на конце молекулы ДНК. Эти незащищенные концы распознаются механизмом повреждения ДНК, который активирует программу так называемого клеточного старения, или сенесцентности.

Сенесцентность — особое состояние клетки, сопровождающееся остановкой клеточного цикла и многочисленными физиологическими изменениями; сенесцентные клетки секретируют провоспалительные молекулы, повреждающие ткань.

Более подробно теломеры и сенесцентность будут рассмотрены в главе 50.

Таким образом, укорочение теломер — хороший кандидат на роль таймера, однако он может работать только в делящихся клетках: если клетки не делятся, их теломеры не укорачиваются. Однако многие не делящиеся клетки человека, такие как нейроны мозга или кардиомиоциты сердца, никогда не делятся, но все равно стареют. В случае с людьми еще можно теоретически предположить, что они получают какие-то сигналы от сенесцентных клеток из делящихся тканей. Например, воспалительные молекулы из клеток кожи или кишечника, которые получили короткие теломеры и стали сенесцентными, могут негативно влиять на кардиомиоциты. Однако у нематод C. elegans все взрослые клетки, за исключением зародышевой линии, никогда не делятся. Тем не менее эти черви стареют и умирают.

Следовательно, должны существовать какие-то механизмы измерения времени в неделящихся клетках. Это может быть эгоистическая эволюция дисфункциональных митохондрий, которые вытесняют здоровые митохондрии (см. главу 5). Или же это может быть накопление белковых агрегатов, которые растут очень медленно, либо что-то еще. Как мы можем проверить, является ли механизм-кандидат таймером старения? Главным критерием проверки является способность этого механизма активировать какой-либо механизм-киллер. Какими могут быть эти механизмы-киллеры?

В случае с укорочением теломер механизмом-убийцей, скорее всего, является клеточное старение. Известно, что накопление сенесцентных клеток наносит вред организму, что делает их вероятным кандидатом на роль киллера. Таким образом, если процесс, который мы подозреваем в качестве таймера старения, сможет вызвать клеточное старение, то это подтвердит наши предположения. Является ли клеточное старение единственным механизмом убийства? Я считаю, что нет.

Как правило, биологические системы имеют несколько параллельных путей с похожими функциями. Эта избыточность позволяет сохранить функцию даже при поломке одного из механизмов. У червей C. elegance нет клеточного старения, но они все же стареют. Стволовые клетки млекопитающих изменяются с возрастом, не подвергаясь клеточному старению в его классической форме, они продолжают делиться. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы найти больше таймеров и киллеров. Наконец, таймеры и киллеры должны реагировать на сигналы окружающей среды через механизмы пластичности продолжительности жизни. Что это за механизмы?

Пластичность продолжительности жизни — это способность организмов ускорять или замедлять темпы старения в зависимости от условий (см. главу 29). Для работы механизмов пластичности необходимы:

• рецепторы, способные считывать информацию об окружающей среде;

• сигналы, способные взаимодействовать с механизмами таймеров и киллеров.

Если укорочение теломер — таймер, а клеточное старение — киллер, то как могут выглядеть механизмы пластичности старения? Если в молодых организмах появляются сенесцентные клетки, они быстро удаляются иммунной системой. Известно, что у старых организмов эта способность снижается, что приводит к накоплению или, по крайней мере, более длительному выживанию сенесцентных клеток.

Таким образом, если способность иммунной системы удалять стареющие клетки может зависеть от окружающей среды, она может быть отличным кандидатом на роль механизма пластичности. Конечно, скорее всего, система гораздо сложнее, поскольку обсуждавшиеся выше возрастные изменения иммунитета предполагают существование неких таймерных механизмов, специфичных для иммунной системы. Таким образом, иммунная система может участвовать и в измерении времени, и в пластичности.

Описанное разделение механизмов старения на таймеры, киллеры и механизмы пластичности относится не только к гипотезе контроля патогенов, но и к любой другой модели адаптивного старения. Однако предположим, что именно гипотеза контроля патогенов верна и старение действительно является частью иммунной системы. В таком случае геронтологию следует рассматривать скорее как раздел иммунологии, и будущие поиски таймеров, киллеров и регуляторов должны быть прежде всего сфокусированы именно на иммунологических аспектах старения.

В следующих трех главах мы рассмотрим иммунитет, клеточное старение и пластичность продолжительности жизни более подробно, уделяя внимание как эволюционным вопросам, так и терапевтическим возможностям.

62 Важно использовать генетически идентичных животных, чтобы избежать иммунного