Кошки, гены и эволюция - Павел Михайлович Бородин

с нормальным (не рыжим) аллелем, а другая часть – из клеток, инактивировавших материнскую с рыжим аллелем. И те, и другие производят клоны клеток, в которых сохраняется и воспроизводится неактивное состояние соответствующих Х-хромосом (рис. 8–1). Поскольку дочерние клетки обычно располагаются рядом, то мы видим на шкурке у черепаховых кошек рыжие и нерыжие пятна. В первых инактивирована X-хромосома с нерыжим аллелем, во-вторых – с рыжим.

Трехцветные кошки

Интересно, что наличие белого пятна изменяет размеры рыжих и нерыжих пятен. У двухцветных кошек рыжие и нерыжие участки очень мелкие и сильно перемешаны друг с другом. У трехцветных (рыжий, нерыжий, белый цвет) кошек размеры пятен гораздо больше и границы между ними гораздо более четко очерчены (вкл., илл. 6, 14, 18, 21).

Как ген белой пятнистости WS, который находится не на Х, а на В1-хромосоме, может влиять на размеры и распределение рыжих пятен? Чтобы это понять, давайте вернемся к моменту инактивации одной из Х-хромосом. Представьте себе, что среди множества клеток эмбриона есть только две клетки, которые потом станут меланобластами. Для каждой из них вероятность инактивации той (рыжей) или иной (нормальной, нерыжей) Х-хромосомы равна ½. Если клеток две, то у ¼ эмбрионов инактивируются обе рыжие Х-хромосомы, и кошечки, развившиеся из таких эмбрионов, будут абсолютно нормальными. У ¼ эмбрионов инактивируются обе нормальные хромосомы и кошечки, развившиеся из таких эмбрионов, будут абсолютно рыжими. У ½ эмбрионов в одной из двух исходных клеток инактивируется рыжая Х, а в другой нормальная Х, и кошечки, развившиеся из таких эмбрионов, будут наполовину нормальными, наполовину рыжими.

Если же среди множества клеток эмбриона есть 1000 клеток, которые потом станут меланобластами, то вероятность того, что во всех меланобластах инактивирована рыжая Х-хромосома, равна (½)1000. Из этого, между прочим, следует, что рождение чисто рыжей или абсолютно нормальной кошечки от брака рыжего кота и нормальной кошки в принципе возможно и не нарушает законов природы. В общем виде эта вероятность равна (½)N, где N – число будущих меланобластов. Как правильно заметил Николай Васильевич Гоголь: “Кто что ни говори, а подобные происшествия бывают на свете, – редко, но бывают”.

Чем меньше число клеток, специализирующихся на пигментогенезе, тем меньше число клонов клеток их потомков, которые затем последовательно воспроизведут инактивацию, и тем больше будет численность клеток в каждом из них. Теперь вспомним, что делает аллель WS. Она тормозит пролиферацию и миграцию пропигментных клеток – меланобластов. Тем самым она уменьшает число клонов и увеличивает размеры рыжих и нерыжих пятен у трехцветных кошек. Когда его нет в геноме конкретного эмбриона, то число пропигментных клеток и клонов очень велико, а численность каждого из них мала, и рыжие и нерыжие пятна перемешаны на шкурке двухцветной кошки хаотически и без четких границ между собой.

Что делает XIST

Ключевую роль в случайной инактивации одной из Х-хромосом играет ген XIST (X-inactive specific transcript, или X-специфический транскрипт неактивной Х-хромосомы)143. Это очень странный ген. Он производит не инструкцию для сборки белка-рабочего, а самого “рабочего” – длинную РНК, которая обволакивает Х-хромосому, как кокон, и “усыпляет” ее. С XIST транскрибируются гигантские РНК, состоящие из 17 тысяч нуклеотидов. Эти РНК не используются в качестве матриц для синтеза белков, а работают сами по себе. Они, несомненно, принимают участие в установлении неактивного состояния, так как Х-хромосома, у которой отсутствует район гена XIST, никогда не инактивируется. Если же ген XIST искусственно перенести на аутосому, то она инактивируется.

РНК XIST действует только на ту хромосому, которая его произвела, а не инактивирует все подряд. Создается впечатление, что эта молекула работает строго локально, расползаясь вдоль по хромосоме от места транскрипции. Она окутывает Х-хромосому, словно кокон. На этот кокон немедленно собираются различные белковые комплексы инактивации генов и блокируют транскрипцию почти всех генов хромосомы. Запомните это “почти”. Чуть позже мы поговорим о генах, которые избегают инактивации.

До начала инактивации обе Х-хромосомы производят немного РНК из гена XIST. Во время инактивации та Х-хромосома, которая останется активной, выключает XIST, а та, что инактивируется, напротив, включает его транскрипцию на полную мощность. Как только процесс инактивации завершен, отпадает необходимость в работе генов-выключателей. Х-хромосомы автоматически воспроизводят свое состояние (одна – активное, другая – молчащее) при каждом делении клеток.

Ряд генов неактивной Х-хромосомы ускользает от инактивации. Мы полагаем, вы уже догадались, что это гены, которые находятся в районе спаривания с Y-хромосомой, – это гены, присутствующие и на Х–, и на Y-хромосомах. И у XY-самцов таких генов по паре, и у XX-самок их столько же – этим генам не нужна компенсация дозы. Но и в других районах Х-хромосомы есть гены, которые инактивируются не полностью, не навсегда и не во всех тканях, либо не инактивируются вовсе.

Молекулярные механизмы инактивации Х-хромосом наиболее подробно исследованы у мыши, гораздо хуже – у человека. У кошки они не исследованы вовсе. То, что мы написали выше, касается мыши. У человека все немного не так. Как у кошки – не знает никто.

Эпилог

А теперь, после разбора всех этих проблем, давайте еще раз пройдемся по истории половых хромосом и вспомним, как все хорошо начиналось. У общего предка кошки, мыши, человека и даже кенгуру не было половых хромосом. Пол определялся как попало. Например, как у крокодилов. Холодно – самцы, жарко – тоже самцы, комфортно – самки. Вроде и неплохо, вроде даже полезно, но уж очень ненадежно. Любой каприз погоды, и мы получаем сильный перекос в соотношении полов со всеми вытекающими из этого перекоса проблемами: ростом агрессии, падением рождаемости, инфантицидом и всем таким малоприятным. Гораздо надежнее иметь постоянное и гарантированное соотношение: один кот к одной кошке.

Именно такое соотношение полов обеспечил один-единственный доминантный ген мужского пола SRY, как только он возник на одной из хромосом, которая немедленно стала хромосомой Y. Как только она стала половой хромосомой, на нее неизбежно стали слетаться гены мужского пола (драчливости, склонности мочиться по углам и т. п.[63]), для него полезные, а для женского бесполезные или даже вредные. Переходы генов (рекомбинации) с “женской” (Х) на “мужскую” (Y) хромосому стали поэтому нежелательными и отбором начали решительно отметаться (рис. 8–2). Как только прекратилась рекомбинация, Y начала постепенно, но неуклонно дивергировать от Х, терять гены и вообще деградировать. Это породило серьезные проблемы, как у самцов, так и у самок.

Рис. 8–2. Эволюция половых хромосом у млекопитающих, или взлет и падение Y-хромосомы.

Дивергенция между X и Y привела к сложностям в мужском мейозе. Эти сложности худо-бедно разрешились путем инактивации обеих половых хромосом и упаковки их в компактный половой узелок, недоступный для контрольных механизмов половых клеток.

Утрата активных генов на Y и возникновение дисбаланса между дозой генов