Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

работают против организма, пусть даже совсем немного. Почему так происходит? Все просто: если на каждой ступеньке шансы против вас, то до верха высокой лестницы добраться труднее, чем до верха короткой. И неважно, что вы уже на полпути, — законы вероятности неумолимы.

Как же все выглядит на практике? Действительно ли такой механизм работает для мутаций, которые оказывают совсем незначительное негативное влияние? В рамках почти нейтральной теории мутации обычно делят на три типа. К первому относятся мутации с настолько слабым эффектом, что их судьба ничем не отличается от судьбы абсолютно нейтральных мутаций. И в этом есть логика: в популяции любого размера должны существовать настолько незначительные изменения, что естественный отбор просто неспособен уловить разницу между вариантами. Если вернуться к нашей аналогии с лестничной игрой, это все равно что играть в рулетку, где на миллионы или миллиарды красных и черных полей приходится всего одно зеленое. В такой ситуации шансы на выигрыш практически равны 50:50. По предсказаниям Ота, скорость эволюции таких мутаций практически совпадает с скоростью мутирования μ — точно так же, как у строго нейтральных мутаций. Именно поэтому мы называем их фактически нейтральными.

Второй тип включает мутации настолько вредные, что у них практически нет шансов закрепиться в популяции путем случайных колебаний. В терминах нашей игры это как играть в рулетку, где вероятность выигрыша в каждом раунде намного ниже 50%. Такие мутации мы просто называем вредными или опасными. Их можно сравнить со снарядами, попадающими в двигатель самолета, хотя к этой категории относятся и менее очевидные изменения — те, что могут некоторое время сохраняться в популяции, но рано или поздно неизбежно отсеиваются естественным отбором.

И наконец, существует промежуточная категория мутаций. В эволюционной игре у этих мутаций шанс на успех почти равен 50% — они могут закрепиться в популяции за счет случайных колебаний, но их влияние все же достаточно заметно, чтобы не считать их фактически нейтральными. Такие мутации способны достичь фиксации, но общая скорость их эволюции чуть ниже базовой скорости мутирования. В научной литературе их называют слабо вредными или слегка вредными мутациями, эти термины используются как синонимы.

Так где же проходит граница? Насколько близкими к 50% должны быть шансы мутации закрепиться, чтобы считать ее фактически нейтральной, а не слегка или полностью вредной? Ключевой вывод из расчетов Ота состоит в том, что для любой мутации ее принадлежность к одной из трех категорий (иначе говоря, пропорция красных и черных полей к одному зеленому) зависит от размера популяции — по тем причинам, которые мы только что разобрали. В больших популяциях — где лестница длиннее — даже мутации с минимальным вредным эффектом чаще отсеиваются естественным отбором. Большие популяции лучше сохраняют «совершенство», избавляясь даже от малейших неблагоприятных изменений. А вот малые популяции с этим справляются хуже: им сложнее избавиться от слегка вредных мутаций. В результате их геном оказывается похож на самолет с множеством пробоин в некритичных местах.

Математическая диффузионная теория позволяет выразить эти закономерности в конкретных числах. Ключевую роль здесь играют два параметра. Первый — это численность особей определенного вида. Впрочем, если быть точнее, решающее значение имеет не просто количество особей, а так называемый эффективный размер популяции. Например, если в популяции размножаются не все самцы, а только некоторые, то фактическая численность и эффективный размер популяции будут различаться. Хотя это может показаться чисто техническим моментом, ради точности мы будем использовать именно этот показатель, обозначаемый как Ne. Кстати, в кругах эволюционных биологов споры вокруг Ne не утихают до сих пор.

Второй важный параметр — это степень снижения приспособленности, вызванного новой мутацией. В наших аналогиях это сила встречного ветерка или соотношение красных и черных ячеек к одной зеленой на рулетке. Этот показатель обозначается буквой s и измеряет силу отбора против мутации относительно исходного варианта того же участка ДНК.

Для одноклеточных организмов коэффициент s можно измерить в лаборатории. Берем штамм без мутации и даем популяции вырасти от нескольких клеток до большой колонии (заметьте, это не подъем по нашей метафорической лестнице, а просто рост численности; хотя, если хотите, можно сказать, что меняется количество ступеней). Затем измеряем скорость роста, например число клеточных делений в час. После этого проводим такой же эксперимент с идентичным штаммом, но уже несущим мутацию. Сравнивая скорости роста — с мутацией и без нее, — мы видим, как мутация влияет на способность клеток к делению. Современные лабораторные методы позволяют фиксировать крошечные различия — всего в 0,1% скорости роста. Это поразительная точность, но даже ее недостаточно, чтобы напрямую измерить те микроскопические различия в приспособленности, которые рассматривает почти нейтральная теория на нижней границе своего диапазона. Малое значение s может быть настолько близко к равным шансам, что соотношение составит, скажем, 49,9999999 к 50,0000001 — это намного меньше, чем доступная нам для измерения разница в 0,1%.

Теория Ота утверждает принципиально важную вещь: для любой вредной мутации ее попадание в одну из трех категорий определяется эффективным размером популяции. Мутация считается фактически нейтральной, если ее негативное влияние (s) существенно меньше, чем 1/(2Ne). (Двойка появляется здесь потому, что каждый наш ген представлен двумя копиями.) И наоборот, если снижение приспособленности s заметно превышает это значение (s > 1/(2Ne)), мутация относится к категории вредных и не имеет шансов распространиться и закрепиться в популяции. Это как в нашем примере с рулеткой: начав с крупной суммы и делая ставки по доллару, вы практически обречены на проигрыш. Между этими крайностями находятся слегка вредные мутации, снижающие приспособленность примерно на 1/(2Ne). Они могут закрепиться в популяции, хотя вероятность этого немного ниже, чем μ — скорость фиксации для фактически и строго нейтральных мутаций.

Давайте уже отложим в сторону абстракции и посмотрим на конкретные числа. По современным оценкам, эффективный размер человеческой популяции составляет около 10 000–20 000 особей. Услышав это впервые, многие возмущаются: «Какая глупость! Нас же миллиарды, и численность продолжает расти!» Да, сейчас это так. Но когда формировались различия между нами и нашими ближайшими родственниками — шимпанзе, людей было намного меньше. А нынешние миллиарды появились слишком недавно, чтобы успеть повлиять на эволюционные процессы. Что это значит на практике? Мутация, снижающая приспособленность всего на одну миллионную, для человека попадает в категорию «фактически нейтральных». Почему? Потому что у людей величина 1/(2Ne) составляет примерно 1/30 000, или около 0,0003. Если влияние мутации на приспособленность значительно меньше этого значения, она будет считаться фактически нейтральной. Чтобы естественный отбор начал