Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

наши интроны велики и многочисленны, расстояния между генами внушительны, а количество отмерших и разрушающихся прыгающих генов зашкаливает. У одноклеточных дрожжей ничего этого нет. Получается, мы — настоящие генетические Плюшкины, а они — педантичные минималисты.

Конечно, закономерности не абсолютны. У некоторых групп организмов, например у ряда насекомых, плотность интронов (их число на единицу длины кодирующей части гена) остается постоянной, хотя средний размер интронов может меняться. Встречаются и любопытные исключения: например, у китов, несмотря на их крошечные популяции, интроны чуть меньше наших — вопреки ожиданиям. Важную роль играет и энергетический фактор. У летающих позвоночных — летучих мышей и птиц — интроны обычно невелики. Вероятно, все дело в энергетической «цене» полета: этим видам необходим более жесткий контроль над расходом энергии, поэтому отбор против длинных интронов действует сильнее. Однако в целом картина предельно ясна: многие показатели не только меняются согласованно друг с другом, но и коррелируют с эффективным размером популяции. Даже если учесть «шум» в данных и тот факт, что родственные виды обычно похожи, общая тенденция сохраняется: чем меньше популяция, тем крупнее интроны. Все это прекрасно укладывается в модель, согласно которой главная проблема нашей ДНК — неспособность избавиться от генетического хлама, не оказывающего на нас особого влияния. В итоге мы, как заядлые барахольщики, забиваем «чердаки и гаражи» своего генома ненужными и в то же время не поддающимися утилизации вещами.

Эта модель помогает понять и то, почему размеры интронов различаются между генами внутри нашего генома. В наиболее активных генах интроны обычно короче — видимо, потому что отбор сильнее давит на них, заставляя оставаться компактными. И это логично: транскрипция длинных интронов в часто работающих генах потребовала бы слишком много ресурсов. Поэтому внедрение лишней ДНК в такие гены чаще попадает в категорию «просто вредных» мутаций, чем такая же вставка в редко используемые гены. Впрочем, с размерами интронов все не так-то просто. Иногда естественный отбор, наоборот, поддерживает длинные интроны. Предполагается, что это помогает контролировать время активации определенных генов. Но речь здесь идет о различиях внутри одного генома. Почти нейтральная теория в первую очередь объясняет различия между геномами разных видов. Хотя стоит отметить, что эффективность отбора неодинакова в разных участках генома, и у некоторых видов в областях с более эффективным отбором интроны действительно короче.

Рис. 5.1. Чем меньше эффективный размер популяции (Ne), тем больше расстояние между генами, размер интронов и их плотность. Здесь средний размер интронов — это их средняя длина; расстояние между генами — общая протяженность ДНК между кодирующими участками; а плотность интронов — среднее количество интронов в генах, которые их содержат. Точки на графике обозначены первыми буквами латинских названий рода и вида: Pp — Pristionchus pacificus, Ce — Caenorhabditis elegans, Dp — Daphnia pulex, Hm — Heliconius melpomene, Dm — Drosophila melanogaster, Mm — Mus musculus, Pt — Pan troglodytes, Hs — Homo sapiens, Cr — Chlamydomonas reinhardtii, Os — Oryza sativa, Zm — Zea mays, At — Arabidopsis thaliana, Tb — Trypanosoma brucei, Dd — Dictyostelium discoideum, Pte — Paramecium tetraurelia, Pf — Plasmodium falciparum, Sp — Schizosaccharomyces pombe, Sc — Saccharomyces cerevisiae, Np — Neurospora crassa

Бóльшая часть нашей ДНК (скорее всего) бесполезна

Пожалуй, самый серьезный вызов представлению о геноме как о гараже, заполненном бесполезным хламом, бросил проект ENCODE. Его участники попытались определить, какие участки нашего генома являются функциональными, то есть выполняют какую-то работу в клетке. Их критерии были предельно широкими: функциональным признавался любой участок ДНК, который когда-либо считывается, с чем-то связывается или просто находится по соседству с местом каких-либо взаимодействий. По такому определению «функциональными» оказались целых 80% нашей ДНК. На этом основании исследователи заявили, что представление о «мусорной» ДНК можно считать опровергнутым, ведь почти вся цепочка чем-то занята.

Исследователи сделали удивительное открытие: почти 75% нашей ДНК транскрибируется в РНК. А истинное значение может оказаться еще выше — более 90%. Это стало настоящим откровением. Однако из всех этих транскриптов только 4% отвечают за создание белков. Остальные производят некодирующие РНК. На этом основании ученые выдвинули предположение о существовании целого скрытого мира функциональных некодирующих РНК.

Так кто же прав? Можно было бы решить, что это просто очередной академический спор, который не выходит за пределы научного сообщества. Но это совсем не так. Чтобы понять причины генетических заболеваний и научиться с ними бороться, мы должны точно знать, какие участки генома являются функциональными — то есть такими, изменение которых может нам навредить. И вот еще важный вопрос: можем ли мы внедрять новый ген для улучшения здоровья человека в любую точку ДНК? Или такое вмешательство нарушит важные функции организма и только ухудшит состояние пациента?

Эта громкая цифра — 80% — вызвала немалое удивление среди эволюционистов. Ведь почти нейтральная модель предполагает другое: что лишь небольшая часть нашей ДНК выполняет важные для естественного отбора функции. В основном (примерно на две трети) она заполнена древними прыгающими генами, встроившимися вирусами и тому подобным генетическим мусором. По мнению Майка Линча и его коллег, эти элементы сохранились в геноме не потому, что они полезны, — просто организм неспособен от них избавиться. Как же разрешить это противоречие?

На самом деле представители двух лагерей говорят о разных вещах — все дело в том, что они по-разному определяют понятие «функциональный». Для проекта ENCODE функциональность определяется наличием клеточной активности. Сторонники почти нейтральной теории, в свою очередь, считают функциональными только те участки ДНК, которые сохранились в ходе эволюции, — то есть те, что остались неизменными, потому что выполняют важную для организма работу (как это показывает тест Ka/Ks).

Признаться, подход ENCODE мне совсем неблизок. И вот почему. Допустим, мы наблюдаем некое молекулярное взаимодействие — молекула А сталкивается с молекулой В. Возможно, это действительно адаптация и столкновение А с В жизненно важно для клетки. Но давайте представим аналогию: пешеход переходит улицу, и тут его сбивает автомобиль. Следуя логике ENCODE, пришлось бы заключить, что адаптивная функция автомобилей — подбрасывать людей в воздух. Более того, по мнению представителей ENCODE, все прохожие, находившиеся рядом с местом происшествия, тоже функционально значимы для этого взаимодействия — просто потому, что они были поблизости. Получается, что по определению ENCODE любое взаимодействие автомобиля с пешеходом функционально, независимо от того, случайное оно или нет. Эволюционисты с этим не согласны, и я тоже. В эволюционной биологии «функциональный» означает не просто «выполняющий какое-то действие», а