Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

на факты: бóльшая часть нашей ДНК — это обломки нескольких прыгающих элементов. Неужели все они нужны для создания сложности организма? Есть объяснение попроще: мы не смогли от них избавиться, потому что естественный отбор у человека работает из рук вон плохо. К тому же ДНК имеет дурную привычку транскрибироваться просто так, без всякой цели, а многие белки липнут к чему попало. Поэтому сам факт молекулярного взаимодействия еще не означает, что перед нами что-то функционально важное.

Некоторые исследователи спорят о роли так называемых длинных некодирующих РНК — сокращенно lncRNA. Это молекулы РНК длинной более 200 спаренных оснований, которые не превращаются в белки (хотя некоторые по ошибке все же попадают в рибосомы — что поделать, случайности случаются). Сколько именно таких генов в нашем геноме — загадка: оценки колеблются от 20 000 до 100 000. А поскольку каждый из них может обрабатываться десятками разных способов, общее число транскриптов получается еще внушительнее — от 270 000 до 325 000. Многие считают, что именно в них кроется разгадка нашей биологической сложности.

Белок-кодирующие экзоны занимают 1,2% нашей ДНК, а эти длинные молекулы РНК добавляют в нее некодирующие экзоны, доля которых составляет 2,3% или даже больше. Большинство из них производится в мизерных количествах. Если сравнивать их молекулярную продукцию с белок-кодирующими генами, то разница огромна — не в их пользу. По структуре они больше похожи на случайный набор букв, чем на что-то осмысленное: в отличие от белков, они обычно не содержат характерных консервативных узоров. Анализировать их сложно еще и потому, что многие встречаются только у одного вида. Стандартные методы выравнивания последовательностей работают только с генами, которые сохранились в ходе эволюции, но и те почти не показывают признаков консервативности. Анализ Ka/Ks здесь не применишь, они же не кодируют белки. Можно сравнить скорость эволюции экзонов (то, что остается после сплайсинга) и интронов (то, что вырезается). У слабо экспрессирующихся lncRNA эти скорости одинаковы — чего и следует ожидать от случайного мусора. У тех, что экспрессируются активнее, есть намеки на то, что отбор сохраняет сайты связывания белков, необходимых для сплайсинга. Если заблокировать транскрипцию генов lncRNA, на рост клеток это почти не повлияет, эффект наблюдается только в 3% случаев. Но мы уже знаем, насколько ненадежны такие доказательства. Также мало что указывает на их связь с наследственными заболеваниями человека: в одном исследовании из 14 100 lncRNA хоть какую-то ассоциацию с болезнями удалось найти только у 83.

При таких скромных доказательствах многие с недоверием относятся к громким заявлениям о том, что lncRNA — это таинственная темная материя генома, ключ к разгадке биологической сложности. Они больше напоминают груду бессмысленных транскриптов, в которой изредка можно найти настоящий бриллиант.

Вряд ли эти споры скоро закончатся. Целая армия молекулярных биологов пытается разобраться, чем же на самом деле занимается некодирующая ДНК. Парадокс в том, что при детальном анализе они действительно находят настоящие функции этих генов, с этим никто не поспорит. Но есть нюанс: для исследований обычно выбирают те случаи, которые с самого начала кажутся многообещающими.

Существуют веские аргументы, которые говорят в пользу почти нейтральной модели и против модели сложности. Эти две концепции по-разному трактуют скорость эволюции белок-кодирующих генов. Мутации постоянно атакуют гены у всех видов, но вот что происходит дальше, зависит от интерпретации. Почти нейтральная модель утверждает: у крупных организмов с малыми популяциями больше вредных мутаций ускользнет от отбора, чем у мелких организмов с большими популяциями. Модель сложности предполагает обратное. Ее логика такова: гены сложных организмов должны быть универсалами, ведь генов-то у нас совсем немного. Подумайте сами — у человека всего 20 000 белок-кодирующих генов, примерно столько же, сколько у миллиметрового лабораторного червя. Если наши белки вынуждены работать в режиме многозадачности, чтобы создать все разнообразие типов клеток, естественный отбор должен особенно тщательно их оберегать. Такие гены эволюционировали бы крайне медленно. По крайней мере, они точно не должны меняться быстрее, чем гены у простых мух или тлей.

Здесь нам снова пригодится анализ соотношения Ka/Ks, но теперь мы его используем несколько иначе. Разница Ks–Ka показывает, сколько мутаций произошло и закрепилось из-за слабости отбора. Если нормализовать эту величину относительно Ks, получится число от 0 до 1, назовем его коэффициентом ограничения. Ноль означает полное отсутствие ограничений: белок-изменяющие мутации накапливаются с той же скоростью, что и нейтральные. Единица означает, что отбор работает на отлично и вычищает практически все вредные мутации, меняющие структуру белков.

Почти нейтральная теория предсказывает низкий коэффициент ограничения для наших генов — отбор у нас работает плохо из-за малого размера популяции. Модель сложности утверждает обратное: коэффициент должен быть высоким, ведь нашим генам приходится обеспечивать работу множества типов клеток.

Ота первой проверила предсказания этих моделей и выяснила: белки действительно эволюционируют быстрее при малом размере популяции, точно как предполагает ее почти нейтральная модель. Более масштабное исследование, охватившее не только млекопитающих, подтвердило прогноз почти нейтральной модели: эволюционные ограничения на наши белки оказались слабее. Обнаружилась и общая закономерность: чем короче продолжительность жизни поколения (а большие популяции обычно живут меньше), тем сильнее ограничения — опять же, как и предсказывала почти нейтральная модель (рис. 5.2). Это усредненные данные по множеству белков одного генома, они не зависят ни от числа генов, ни от сложности ДНК. Напрашивается вывод: для крупных организмов с малыми популяциями естественный отбор — не такая уж мощная сила, как принято думать. Похожие исследования показали, что участки ДНК, управляющие включением и выключением генов, — промоторы — тоже деградируют быстрее, если размер популяции уменьшается.

Почти нейтральная модель точно описывает и типы изменений в белках. Мутация может заменить аминокислоту на химически непохожую (сильная мутация) или на родственную (слабая мутация). В малых популяциях, где отбор работает вяло, он справляется только с по-настоящему вредными мутациями, а слабые проскальзывают. В больших популяциях вычищаются и те и другие. Цзяньчжи Чжан проверил это предположение и подтвердил: в малых популяциях вроде человеческой отбор отсеивает сильные мутации, но пропускает слабые. А вот в больших популяциях такой избирательности нет, там удаляются все вредные мутации.

Но можем ли мы быть уверенными, что дело не в сложности организма, а именно в эффектах, которые предполагает почти нейтральная модель? Проверить это можно, сравнив организмы примерно одинаковой сложности, с одинаковым числом типов клеток. Такое сравнение можно провести среди млекопитающих, и почти нейтральная модель снова оказывается верной. Например, интроны короче у видов с бóльшим эффективным размером популяции, даже когда сложность организмов примерно одинакова. У мышей