Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

Если взглянуть на ситуацию под несколько другим углом, все становится еще хуже. Дело в том, что частоту мутаций можно считать и по-другому: сколько новых мутаций возникает в целом геноме за поколение, а не на одну пару оснований. При прочих равных чем больше ДНК у вида, тем больше мутаций. У человека это примерно 10–100 новых мутаций на геном за поколение, в среднем 40–50. У большинства других видов этот показатель недотягивает даже до единицы (таблица 6.1). У обычных пекарных дрожжей (Saccharomyces cerevisiae), к примеру, всего 0,003 мутации на геном.

Казалось бы, ничего страшного, ведь бóльшая часть нашей ДНК все равно бесполезна. Но давайте прикинем: если под отбором находится 10% генома (как мы выяснили в прошлой главе), то каждый из нас рождается с 5–10 вредными мутациями на геном (минимум двумя). В прошлом эта цифра могла быть ниже, поскольку у пожилых отцов наблюдается больше мутаций в половых клетках. Для других видов сложно определить функциональную долю генома, но в качестве ориентира можно взять объем кодирующих областей (CDS) — участков, кодирующих белки. И даже по этому критерию мы в лидерах по частоте мутаций. По нашим оценкам, это примерно 0,5 новой мутации в белок-кодирующих экзонах на геном за поколение. У риса, который почему-то имеет втрое больше белок-кодирующей ДНК, чем мы, показатель чуть выше — 0,7 (правая колонка в таблице 6.1).

Рис. 6.1. Частота мутаций на миллион спаренных оснований за поколение у разных организмов. Привычные названия видов приведены в таблице 6.1. Черные столбцы — многоклеточные организмы; белые — одноклеточные эукариоты (с ядром, как у людей); серые — бактерии

Таблица 6.1. Частота мутаций у разных организмов

Примечание: Частота мутаций приведена в трех форматах: на спаренное основание за поколение, на геном за поколение и на всю кодирующую область (то есть суммарно по всем белок-кодирующим генам). Виды расположены по убыванию частоты мутаций на спаренное основание.

Итак, как ни считай, наша частота мутаций кажется довольно низкой, но это только на первый взгляд. Если сравнить ее с показателями других видов, вырисовывается проблема — и теоретическая, и практическая. Частота мутаций у человека необычайно высока.

Почему же наша частота мутаций одновременно и низкая, и высокая? И вообще, чем объяснить такой разброс частот мутаций у разных видов? Благодаря прогрессу в технологиях секвенирования ДНК мы получаем все более точные данные и, похоже, приближаемся к разгадке этой тайны. Но сначала нужно разобраться, как вообще должна эволюционировать частота мутаций.

Почему естественный отбор обычно отдает предпочтение низкой частоте мутаций

Многих цифры из таблицы удивят по двум причинам. Во-первых, с точки зрения механики это феноменальная точность копирования. Большинство мутаций возникает при репликации ДНК во время деления клетки. Иногда присоединяется некомплементарное основание — то, которого там быть не должно. Допустим, на одной цепи стоит A, а при копировании мы по ошибке добавляем G вместо положенного T. Получается неправильная пара AG вместо естественной AT. Если при починке G будет заменено на C, произойдет мутация. Низкая частота мутаций говорит о том, что такие ошибки случаются крайне редко.

Во-вторых, у многих возникает соблазн следовать логике, которая выглядит безупречной, но почти всегда оказывается ложной. Рассуждают обычно так: эволюции необходима изменчивость, мутации порождают изменчивость, следовательно, эволюция должна поощрять высокую частоту мутаций. Безупречная логика, не правда ли? Но почему тогда она ошибочна?

Начнем с того, что эволюция — это не некая сущность со своими потребностями. Это просто название процесса. Попробуем сформулировать точнее: для долгосрочного выживания вида его особи должны приспосабливаться к меняющейся среде; виды с высокой частотой мутаций лучше приспособятся; значит, отбор должен поддерживать высокую частоту мутаций. Вроде бы все еще логично, да? В чем же подвох?

Возможно, некоторые виды обладают свойствами, делающими их более, как бы это сказать, эволюционно гибкими. Проблема кроется в последнем звене рассуждения: якобы эволюционно гибкие виды успешнее в долгосрочной перспективе и именно поэтому у них развились свойства, обеспечивающие эту гибкость, например высокая частота мутаций.

Как мы узнали из третьей главы, в этой логике есть фундаментальная ошибка: естественный отбор не работает на опережение. Он не может поддерживать признак, который станет полезным в отдаленном будущем, особенно если сейчас этот признак вреден. Миллионы лет назад отбору было безразлично, что потеря синтеза витамина C когда-нибудь обернется цингой для моряков. По той же логике отбор не будет поощрять высокую частоту мутаций сегодня на случай возможного падения астероида завтра (к слову, именно астероид, вероятно, уничтожил динозавров, резко изменив климат Земли). Разумеется, можно и нужно изучать, почему некоторые виды лучше переживают катаклизмы. Например, при вымирании динозавров (кроме птиц — оперенных динозавров) сильнее всего пострадали древесные виды. Но было бы ошибкой заключить, что выжившие виды заблаговременно спустились на землю, потому что отбор каким-то образом предугадал будущее столкновение с астероидом и подготовился к нему.

Таким образом правильнее было бы задаться следующим вопросом: что происходит с мутацией, которая меняет частоту мутирования здесь и сейчас? У организмов есть ферменты репарации, которые проверяют, не возникло ли неправильное спаривание оснований или не пропал ли нуклеотид в одной из цепей, и, если ошибка имела место, они ее исправляют. Именно поэтому частота мутаций такая низкая: ошибки случаются, но их тут же устраняют. Неправильную пару AG можно починить и превратить обратно в AT до того, как она навредит, — как пробоину в фюзеляже самолета можно залатать на базе. Мутация в гене репарационного фермента меняет работу этого фермента и может снизить или (что случается чаще) повысить частоту мутаций во всем геноме. Мы наблюдаем подобное у бактерий и дрожжей: из-за поломок в репарационных ферментах у них резко возрастает частота мутаций. Недавно выяснилось, что у мышей частота мутаций в зародышевой линии варьируется из-за различий в гене репарационного фермента Mutyh. У человека мутации в этом гене повышают риск рака толстой кишки. Среди людей гипермутаторы встречаются крайне редко. При анализе более 21 000 семей с наследственными заболеваниями нашли всего два случая мутаций в генах репарационных ферментов, приводящих к повышенной частоте мутаций в зародышевой линии.

Что же случится с мутацией, которая затрагивает ген репарационного фермента и повышает частоту мутирования? Напомню, мы пытаемся выяснить, будет ли отбор поддерживать эволюционную пластичность в будущем, то есть более высокую скорость мутирования. Да, без изменчивости эволюция невозможна, но в подавляющем большинстве случаев