Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

отбор вовсе не станет систематически поощрять рост частоты мутаций. На то есть две причины. Первая проста: большинство мутаций вредны. Конечно, изредка появляются полезные мутации — особенно когда вид встречается с новой угрозой или попадает в новую среду, — но обычно они приносят только вред. Об этом нам говорит и соотношение Ka/Ks < 1, характерное для большинства генов. Мутация, повышающая темп мутирования, может породить одну–две благоприятные мутации, но их польза почти всегда теряется на фоне лавины вредных мутаций.

Это утверждение можно проверить экспериментально на бактериях. Создайте штаммы с высокой и низкой частотой мутаций, а затем подселите небольшое количество высокомутирующих бактерий к популяции с низким уровнем мутирования. Что происходит? Доля быстро мутирующих бактерий падает еще сильнее. Можно поставить опыт иначе: взять бактериальные штаммы с разными частотами мутаций и посмотреть, как они осваивают новые среды обитания. Результаты таких экспериментов оказались неутешительными: самые высокие частоты мутаций приводили к полной неспособности адаптироваться к новым условиям (вот вам и эволюционная пластичность!), а те высокомутирующие штаммы, которым удалось выжить, в итоге эволюционировали в сторону снижения частоты мутаций. По большому счету мутации — это плохо и для бактерий, и для человека. И действительно, мутации в генах репарационных ферментов стоят за почти всеми наследственными болезнями человека, связанными с ускоренным старением, такими как синдром Вернера.

Вторая причина не столь очевидна. У видов с половым размножением мутация, повышающая частоту мутирования, сталкивается с двойным препятствием. У организмов с дефектным репарационным ферментом все гены мутируют чаще. Большинство возникающих мутаций вредны. Но изредка появляется и полезная — например, мутация, превращающая белых мотыльков в темных, что выгодно, если стволы деревьев темные. Предположим, именно это и произошло. Полезная мутация (скажем, мутация темной окраски) теперь может распространиться в популяции благодаря селективному преимуществу. Но что станет с мутацией, которая повысила частоту мутирования? Обратите внимание: теперь речь идет о двух разных генах, в каждом из которых произошла мутация, — о гене репарационного фермента и о гене окраски. У каждого из них есть две версии: высокая/низкая частота мутаций и белая/темная окраска.

Проблема видов с половым размножением заключается в том, что эти два гена, скорее всего, расположены на разных хромосомах. А значит, в каждом поколении обе версии обоих генов передаются потомкам независимо друг от друга через яйцеклетки и сперматозоиды. В результате мутация темной окраски может успешно распространяться в популяции, но это никак не поможет распространению дефектного репарационного фермента с высокой частотой мутирования. Поскольку гены находятся на разных хромосомах, их судьбы никак не связаны.

Здесь мы исходим из того, что дефектный репарационный фермент сам по себе не приносит ни прямой пользы, ни вреда. Его судьба зависит от случая (генетического дрейфа или покачивания, как я его называю) и — что особенно важно — от того генетического окружения, в котором он оказывается. Поскольку гены находятся на разных хромосомах, мутация с высокой частотой вовсе не обязана оставаться у тех же особей, которые получили полезный признак (темную окраску для выживания на темных деревьях). В целом же организмы с дефектным репарационным ферментом накапливают больше вредных мутаций — фермент как бы окутывает себя облаком испорченной ДНК. Он попадает в дурную генетическую компанию. В среднем такой фермент окажется у менее приспособленной особи и будет отбракован естественным отбором. Тот же самый процесс рекомбинации — независимое расхождение хромосом при размножении — позволяет полезной мутации вырваться из этого токсичного геномного окружения.

Таким образом, в общих чертах мы понимаем, почему частота мутаций остается такой низкой. Представьте: я предлагаю вам пролететь над территорией, где работает вражеская ПВО, или проложить путь через относительно безопасное пространство. Только настоящий безумец выбрал бы первое. Можно, конечно, надеяться, что среди града снарядов найдется один, который каким-то чудом улучшит ваш самолет. Да вот только такой выбор — чистой воды самообман. Вы вряд ли проживете достаточно долго, чтобы узнать, правы были или нет.

Так неужели невозможно добиться отбора на повышенную частоту мутаций в геноме? Скорее всего, возможно. В половине из 12 бактериальных популяций в долгосрочном эволюционном эксперименте Ленски частота мутаций выросла — значит, когда популяция приспосабливается к новой среде, учащение мутирования все же случается. Мы также можем экспериментально создать условия, при которых потребность в генетическом разнообразии перевесит вред от повышенной частоты мутаций. Исходя из описанной выше логики, нам понадобится вид, неспособный к рекомбинации, — который не может перетасовывать свою ДНК. Подойдет бактерия с одной хромосомой. Кроме того, нужно будет создать условия, которые требуют постоянных быстрых изменений.

В одном из таких экспериментов ученые взяли несколько одинаковых популяций бактерий и в одни подселили бактериальный вирус — бактериофаг (да, бактерии тоже страдают от вирусных инфекций!), а другие оставили без вируса. Затем исследователи наблюдали, как на протяжении многих поколений зараженная популяция играет с фагом в кошки-мышки. В некоторых парах «зараженные против незараженных» у инфицированных бактерий частота мутаций выросла. Видимо, неспособность избавиться от вируса (условие эксперимента) и, возможно, истощение генетического разнообразия в замкнутой системе привели к тому, что отбор иногда поддерживал повышенную частоту мутирования — время от времени возникала мутация, дающая преимущество в гонке вооружений с вирусом. Такая полезная мутация распространялась в популяции. Поскольку бактерии размножаются бесполым путем и имеют всего одну хромосому, распространение полезной мутации (какой именно, мы не знаем) автоматически тянет за собой дефектную версию репарационного фермента. Кстати, у этого явления — когда рост частоты полезной мутации заставляет соседние гены в том же геноме (обычно на той же хромосоме) тоже увеличивать свою частоту — есть специальное название: генетический автостоп (hitchhiking). Термин придумал Джон Мейнард Смит.

Существуют также условия, при которых запрограммированное повышение частоты мутаций может быть временно выгодным. Когда ДНК бактерий повреждается или они испытывают стресс, запускается так называемая SOS-система, которая помимо прочего повышает частоту мутаций по всему геному. Это может быть полезно — если организм настолько поврежден, что вот-вот погибнет, почему бы не попробовать мутировать в надежде найти спасительное решение? Но может быть и иначе: поврежденный организм страдает от повышенной частоты мутаций как от побочного эффекта при попытках починить себя. Недавние исследования подтверждают второй вариант. У бактерий Pseudomonas, подвергнутых воздействию низких доз антибиотика (стрессовый фактор), SOS-система действительно помогает справиться со стрессом от антибиотика, но умеренное повышение частоты мутаций не является частью этой защитной программы. Похоже, это просто нежелательный побочный эффект стресса.

Почему частота мутаций не может быть одинаковой у всех организмов?

Итак, мы полагаем, что отбор на повышение частоты мутаций