Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

— явление вторичное. Главная эволюционная тенденция — снижать частоту мутирования, ведь большинство мутаций вредны. В некотором смысле теория частоты мутаций парадоксальна: казалось бы, все организмы должны прийти к одному и тому же решению — свести мутации практически к нулю. Логика ясна, если воспринимать мутации как нежелательные клеточные поломки. Но реальность, как мы видим, совсем иная: несмотря на то что частоты мутаций везде низкие, разброс этого показателя между видами поразителен. Вспомните: у Paramecium tetraurelia частота мутаций на пару оснований в 1000 раз ниже человеческой. Зато в нашем геноме накапливается в 150 000 раз больше мутаций, чем у Thermus thermophilus — бактерии, которая обитает у термальных источников и прекрасно чувствует себя при 65 °C. В пересчете на белок-кодирующие гены это почти 2000-кратная разница. Как объяснить такое разнообразие?

Уже много лет исследователи выдвигают различные гипотезы, пытаясь объяснить такой разброс в частотах мутаций. Вполне возможно, что каждая из них отчасти верна. И все же, как мы убедимся, почти нейтральная модель представляется самой убедительной.

Когда мы говорим о частоте мутаций на поколение, для одноклеточных и многоклеточных организмов вроде нас речь идет о разных вещах. У многоклеточных «поколение» — это половое поколение. Фактически наша частота мутаций — это количество мутаций, накопившихся на пути от оплодотворенной яйцеклетки (ваши родители, когда каждый из них был единственной клеткой) до оплодотворенной яйцеклетки (вы в момент зачатия). Эти мутации возникали в разные моменты развития клеточных линий, давших сперматозоид и яйцеклетку ваших родителей. На этом пути происходит множество клеточных делений. У женщин от зиготы (оплодотворенной яйцеклетки, из которой развилась женщина) до любой яйцеклетки в ее яичниках насчитывается около 30 клеточных делений. У мужчин, особенно пожилых, между зиготой, из которой развился мужчина, и любым произведенным им сперматозоидом делений намного больше. Дело в том, что сперматозоиды образуются из стволовых клеток, которые постоянно делятся: одна дочерняя клетка превращается в сперматозоид, а другая остается стволовой и способна повторять этот процесс снова и снова. Чем старше мужчина, тем больше таких делений произошло и тем выше вероятность возникновения ошибки при копировании ДНК.

У одноклеточных организмов частота мутаций измеряется на одно клеточное деление. Возьмем дрожжи: их клетки делятся постоянно. В этом случае мы берем одну из дочерних клеток и сравниваем ее с родительской.

Проблема в том, что такое сравнение выглядит некорректным. Разве правомерно называть поколением и клеточное деление, и половое поколение? Обратите внимание: у многоклеточных организмов частота мутаций на поколение выше (рис. 6.2). Возможно, это просто результат того, что у многоклеточных каждое «поколение» включает гораздо больше клеточных делений?

Если вы так подумали, вы правы. Но мы используем именно такой подход из-за того, как отбор действует на частоту мутаций. Грубо говоря, у видов с половым размножением вроде нас важны те мутации, которые влияют на приспособленность отдельного организма. Другими словами, эволюционная судьба мутации, окрашивающей мотылька в темный цвет, определяется ее влиянием на саму бабочку, а не на ее сперматозоиды или яйцеклетки. Если это общее правило, то нас должна интересовать частота мутаций, влияющая на отбор между особями, а не процессы в клетках зародышевой линии. У одноклеточных организмов каждая клетка живет своей независимой жизнью, поэтому важна частота мутаций на клеточное деление. Отбор на мутацию, повышающую частоту мутирования, у одноклеточных действует через выживаемость отдельных клеток, а у многоклеточных — через выживаемость целых организмов.

Это не значит, что внутри организма не может идти отбор между клетками, они вполне способны конкурировать за право стать половыми клетками. Девочки рождаются с 6 000 000 потенциальных яйцеклеток, но за всю жизнь используют максимум несколько сотен. Мы полагаем, что в женском организме происходит своего рода отбор, отсеивающий дефектные яйцеклетки. У мужчин тоже известны мутации, которые помогают клеткам-предшественникам сперматозоидов побеждать конкурентов и превращаться в зрелые половые клетки. В ряде случаев эти мутации, выгодные на стадии сперматогенеза, оказываются вредными для организма в целом. Характерный признак таких мутаций — почти все больные дети наследуют их от отца. Синдром Апера, синдром Нунан, ахондроплазия и множественная эндокринная неоплазия типа 2B — все эти наследственные заболевания, по-видимому, возникают из-за отбора, поддерживающего мутации, которые дают преимущество в гонке за право стать сперматозоидом, но вредят людям — носителям этих мутаций.

Рис. 6.2. Зависимость частоты мутаций от объема белок-кодирующих последовательностей в геноме. А. Логарифм частоты мутаций на спаренное основание на поколение. Б. Логарифм общего числа мутаций в кодирующих последовательностях на поколение. Кружки обозначают эукариоты (организмы с клеточным ядром), квадраты — прокариоты (бактерии). Незакрашенные фигуры — одноклеточные виды, закрашенные — многоклеточные. Числа соответствуют номерам видов в таблице 6.1

Но вернемся к главному. Долгие годы ученые полагали, что различия в частоте мутаций определяются размером генома, точнее, общим объемом функциональных последовательностей. Звучит разумно, не правда ли? Отбор не следит за частотой мутаций на спаренное основание как таковой, для него важно число новых вредных мутаций, которые вы получаете при рождении, и их совокупный ущерб. Чем больше у организма белок-кодирующих генов — или функциональной ДНК вообще, — тем критичнее становится вопрос: сколько из них пострадает от мутаций?

Давайте вспомним нашу аналогию с самолетом. Если бомбардировщик настолько большой, что ему требуется четыре двигателя, вы потратите больше средств на их защиту от снарядов, чем если бы двигателей было всего два. Но здесь аналогия хромает. Самолет способен лететь на трех двигателях из четырех. С генами все иначе — каждый выполняет свою уникальную функцию. Все четыре гена должны быть защищены одинаково надежно, ведь каждый из них жизненно важен.

Первые исследования подтверждали эту идею. Анализируя лучшие на тот момент оценки для разных одноклеточных организмов (бактерий, грибов и других) и некоторых вирусов, ученые обнаружили, что частота мутаций на геном остается примерно постоянной у всех видов (около 0,001–0,01 мутации на геном за клеточное деление). Поскольку размеры геномов у этих видов различались в разы, частота мутаций на спаренное основание была намного выше у организмов с маленькими геномами. Казалось, это убедительно доказывает, что размер генома — главный фактор, определяющий частоту мутаций на спаренное основание: чем больше геном (и, предположительно, чем больше в нем функциональных последовательностей), тем ниже должна быть частота мутаций на спаренное основание, ведь больший объем функциональной ДНК требует лучшей защиты от мутаций.

Однако у этой гипотезы есть две серьезные проблемы. Во-первых, когда накопилось больше качественных данных, выяснилось, что для одноклеточных организмов эта закономерность работает далеко не всегда, а может, и вовсе не работает. Будущие исследования