Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

Носители не могут «размножаться в чистоте» (производить только себе подобных носителей) — такова природа наследственности. Следовательно, устанавливается равновесие, при котором обе формы гена Hb сохраняются в популяции (такой отбор называют балансирующим).

Рис. 6.4. Выживаемость кенийских детей в зависимости от их генотипа по гену гемоглобина. HbAS — носители. По материалам: Allison, A. C., "Genetic control of resistance to human malaria," Current Opinion in Immunology 21 (2009): 499–50

Серповидноклеточная анемия разрушает наши представления о совершенстве природы

Если взглянуть шире, подобные примеры ставят под сомнение наши представления об эволюции: новая мутация может давать преимущество, пока встречается редко, но не когда становится распространенной. Это осложняет простую модель адаптации из третьей главы и притормаживает эволюционный процесс. Тот же тормоз не дает эволюции достичь совершенства. Почему малярии не могут противостоять все, а не только носители HbS/HbA? Дело в механизме наследования, который этого просто не позволяет. Носители не могут давать в потомстве только носителей — так устроено образование и слияние половых клеток. Здесь обнажается скрытая предпосылка обычной работы естественного отбора: в норме носители не бывают наиболее приспособленным типом.

Не так очевидно, насколько существенна эта проблема для нашего понимания того, как естественный отбор формирует виды. Любопытная деталь: когда нужен пример преимущества носителей болезней, мы всегда рассказываем одну и ту же историю — про серповидноклеточную анемию. Других убедительных примеров почти нет. Высказывались догадки, что носители гена муковисцидоза в Европе могли иметь преимущество — скажем, устойчивость к туберкулезу или защиту от диареи в эпоху распространения молочного животноводства. Но это лишь предположения.

Мы знаем, что балансирующий отбор не единственный приобретенный в ходе эволюции способ защиты от малярии. В борьбе с другим малярийным паразитом (Plasmodium vivax) эволюция пошла другим путем: мутация в гене антигена Даффи закрепилась почти у 100% населения Африки к югу от Сахары. Антиген Даффи — белок на мембране красных кровяных клеток, служащий воротами для паразита. Мутация блокирует эти ворота. Здесь мы наблюдаем обычный естественный отбор: мутация выгодна, и когда редка, и когда становится повсеместной.

Есть и другая причина, почему преимущество носителей (в научной литературе — преимущество гетерозигот или сверхдоминирование) может не так уж сильно тормозить эволюцию: этот эффект бывает временным. Аллель HbS держится в популяции, пока есть малярия. Но стоит популяции переселиться туда, где малярии нет, как давление отбора исчезает и популяция возвращается к состоянию, когда у всех только HbA. Это подтверждают данные по афроамериканцам: серповидноклеточная анемия у них встречается намного реже, чем у родственных популяций в Африке. Правда, здесь действует и пренатальная диагностика (другая форма отбора), что тоже способствует снижению частоты мутации, как и ряд других факторов.

HbS и случайность мутаций

Пример серповидноклеточной анемии доказывает: не все генетические болезни человека можно списать на высокую частоту мутаций. Недавно эта история приняла любопытный оборот. Ее стали приводить как свидетельство того, что мутации могут быть не таким уж случайным процессом, каким мы привыкли их считать. Влияет ли это на наше понимание эволюции?

Согласно классическим представлениям об эволюции, мутации создают случайное облако вариантов: горстка полезных, остальные — безвредные или вредные. Затем на них действуют отбор и дрейф. Мутационный процесс не задает направление эволюции. Этим занимается естественный отбор.

И все же то и дело появляются утверждения, будто такой взгляд неверен. Одни говорят, что он не совсем точен (немного упрощен), другие идут дальше и провозглашают крушение дарвинизма — мол, стены дарвиновского Иерихона падут, потому что мутации на самом деле имеют направление. Когда речь заходит об этой теме, берегитесь кликбейта.

В основе всех разговоров о направленных мутациях лежит идея, что частота мутаций может различаться для разных генов или участков генома и эти различия якобы адаптивны. Вдобавок иногда утверждают, что частота мутаций в нужных генах повышается по мере необходимости или что мутационный процесс смещен в сторону создания полезных мутаций.

Многоклеточные организмы предлагают два убедительных примера того, что можно назвать направленными мутациями, — один в зародышевой линии, другой в соматических клетках. О случае с зародышевой линией я упоминал ранее. У гриба нейроспора существует система под названием RIP — повтор-индуцированная точечная мутация. При половом размножении этого гриба образуется клетка с двумя ядрами (от материнского и отцовского организмов). Эти ядра должны слиться. Но прямо перед слиянием в каждом ядре происходит удивительное: хромосомы каким-то образом сканируются на наличие похожих друг на друга участков ДНК — повторов или дубликатов. Наш геном изобилует такими повторяющимися элементами, в основном это остатки встроившихся вирусов и прыгающих генов (транспозонов). Когда нейроспора обнаруживает пару похожих последовательностей, обе начинают мутировать с высокой частотой. Отсюда и название процесса — повтор-индуцированная точечная мутация.

Мы полагаем, что вышеописанный механизм — защита от прыгающих генов на уровне ДНК. Если такой ген попадает в геном и копирует себя из точки A в точку B, он тут же опознается как повтор (A похожа на B). Нейроспора расстреливает оба участка «мутационными пулями». Парадокс в том, что в геноме нейроспоры почти нет идентичных повторов ДНК. Процесс «направлен» в том смысле, что целится в повторы. Но он не создает полезные мутации, он уничтожает нежелательную ДНК. Поэтому никакого вызова традиционным представлениям об адаптации здесь нет. Вместе с Лонг Вангом и Сихай Янгом мы попытались измерить общую частоту мутаций у нейроспоры с учетом RIP. Она оказалась очень высокой — около 3 × 10–6 на спаренное основание за поколение, примерно в 100 раз выше нашей. Но почти все мутации приходились на распадающийся повторяющийся мусор. К слову, процесс несовершенен — мутации просачиваются в соседние участки ДНК. Возможно, именно поэтому не у всех родственных грибов есть система RIP (сопутствующий ущерб, так сказать).

Второй хорошо изученный пример направленных мутаций — соматическая гипермутация. Когда в организм проникает инфекция и запускается иммунный ответ, особые клетки (B-лимфоциты) резко ускоряют мутирование в одном конкретном участке одного конкретного гена — вариабельном домене иммуноглобулиновой части B-клеточного рецептора. Представьте, что ген кодирует ключ к замку, где замок — это белок инфекционного агента (вируса, бактерии и т.д.). Организм производит миллионы таких клеток, и в каждой этот ключевой ген мутирует по-своему, частота мутаций подскакивает примерно в миллион раз. Важно, что усиленно мутирует не стержень ключа, а именно бородка, которая входит в замок. Сам замок не меняется (мы на него повлиять не можем), зато мы перебираем миллионы вариантов формы бородки. Найдя подходящий ключ, организм размножает клетки с работающей версией,