Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

Эти мутации не передаются потомству, поскольку возникают в B-клетках, а B-клетки не производят половые клетки. Потому процесс и называется соматической гипермутацией. Раз мутации не наследуются, этот пример тоже не противоречит традиционным представлениям об адаптации.

Схожая по принципу система, которая произвела революцию в биологии и медицине, — это CRISPR-Cas9. Бактерии используют ее для прицельного уничтожения ДНК фагов (бактериальных вирусов). У таких бактерий есть короткие участки ДНК, совпадающие с последовательностями ДНК вирусов, атаковавших их в прошлом. Эти участки расположены в геноме бактерии группой, разделенные промежутками-палиндромами, которые читаются одинаково в обе стороны. Отсюда название: короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами, — сокращенно CRISPR. Когда с этих участков считывается РНК (CRISPR-РНК), та ее часть, что соответствует вирусной последовательности, служит навигатором для белка Cas9 (CRISPR-ассоциированный белок 9). РНК наводит Cas9 на комплементарную ДНК вируса, и Cas9 разрезает вирусную ДНК, обезвреживая ее.

Благодаря доработкам эта система теперь позволяет находить конкретный короткий участок ДНК в нашем геноме (а не только в бактериальном вирусе) и направлять туда ферменты-ножницы с помощью специально сконструированной направляющей РНК. Так можно отключать ненужные гены. Метод стал незаменимым для расшифровки функций генов, но у него есть и медицинские перспективы: как увидим в последней главе, CRISPR уже применяют для излечения пациентов с серповидноклеточной анемией.

Как и в случае с RIP и соматической гипермутацией, CRISPR-атака на вирусную ДНК работает потому, что мутации — или разрезы в случае CRISPR — не могут ухудшить ситуацию. При соматической гипермутации гены, кодирующие ключи, изначально производят заготовки без особых достоинств, поэтому мутации вряд ли их испортят: ключ либо подходит к замку, либо нет, и если не подходил до мутации, то хуже уже не станет. Совсем иначе обстоит дело с генами, чьи белки связывают ДНК или расщепляют глюкозу: поскольку их мишени неизменны, эти гены отточены эволюцией до блеска. Мутации в них, скорее всего, только навредят. Возможно, именно эта особенность RIP, CRISPR-Cas9 и соматической гипермутации объясняет скудость доказательств того, что направленные мутации существуют в других системах.

Радикальная версия теории направленных мутаций выглядела бы примерно так: белые мотыльки ощущают, что деревья стали черными, и тут же мутируют — но не как попало, а строго ген окраски и строго в нужную сторону, превращая бабочек в черных. При таком раскладе вся популяция преобразилась бы за ночь и генетические изменения закрепились бы намертво. Разница в выживаемости черных и белых бабочек вообще была бы исключена из уравнения. Разумеется, возникает вопрос, откуда бабочке знать, что и как мутировать, но это отдельная тема. Если бы такое происходило повсеместно, стены дарвиновского Иерихона и правда пали бы. Но этого не происходит.

Важно понимать: направленная мутация принципиально отличается от адаптивной пластичности, например способности хамелеона менять окраску. Хамелеон не переписывает свою ДНК всякий раз, когда меняет цвет.

Некоторые исследователи предполагают, что более важные участки нашей ДНК лучше защищены от мутаций (имеют более низкую частоту спонтанных мутаций), чем менее важные. Это самая слабая версия гипотезы о направленных мутациях. Данная идея всплывает примерно каждые 20 лет начиная с 1970-х годов. Убедительных доказательств мало. Да, мы наблюдаем повышенную частоту мутаций в избыточных участках ДНК (мусорной ДНК), но это, скорее всего, не имеет отношения к направленным адаптивным мутациям. Возьмем лабораторный сорняк резуховидку Таля: растение глушит прыгающие гены, навешивая на ДНК химические метки, которые блокируют перемещение. Побочный эффект такой химической модификации — небольшое повышение частоты мутаций. Не радикальное, просто чуть выше нормы. У резуховидки Таля ДНК прыгающих генов мутирует немного чаще, чем соседняя межгенная ДНК. Напоминает RIP, но частоты гораздо ниже, и прыгающие гены инактивируются не мутациями, а химическим покрытием. Никаких особых объяснений придумывать не нужно, это просто побочный эффект.

Между двумя крайностями — теорией о пассивном росте частоты мутаций из-за химического подавления (как у резуховидки) и идей о существовании фантастических систем, направляющих мутации точно в нужный ген, в нужное место и в нужное время, — существует промежуточная гипотеза. Суть ее в том, что полезные мутации могут возникать с повышенной частотой именно тогда, когда организму это выгодно. Отбору все равно придется распространить эти мутации в популяции, так что формально мы остаемся в рамках стандартной модели. Но сам мутационный процесс приобретает направленность, отсутствующую в классической теории. Система HbA/HbS выдвигается как редкий (и пока единственный) пример подобного механизма.

Исследователи выделили фрагмент из шести спаренных оснований вокруг мутации HbS и для сравнения взяли аналогичный участок в другом глобиновом гене, не имеющем отношения к устойчивости против малярии. Результат поражает: в Африке частота зародышевых мутаций в этом 6-нуклеотидном фрагменте HbS превышает европейские показатели и показатели контрольного гена. То есть критическая мутация (замена глутамата валином), по мнению некоторых ученых, происходит особенно часто, но только в том географическом контексте, где она адаптивна, — в Африке.

На первый взгляд кажется, что это исследование подрывает постулат о случайности мутаций и направляющей роли естественного отбора. Если данные верны, то мутационный процесс как будто сам склоняется к результату, который в конкретных условиях (в Африке, но не в Европе) дает селективное преимущество.

Меня эти выводы не убеждают. Исследователи проанализировали множество сперматозоидов, но всего от 11 мужчин. Они нашли девять мутаций из HbA в HbS, причем все — у семи африканцев, и ни одной — у четырех европейцев. Мало того что выборка крошечная, так еще и мутаций больше, чем носителей. Мутацию обнаружили лишь у троих: у одного в пяти сперматозоидах, у двух других — по два в каждом. Несколько мутаций у одного человека — это, вероятнее всего, одно мутационное событие, размноженное при делении клеток. Итого независимых мутационных событий (а не просто образцов с мутацией) — три в Африке и ноль в Европе. Учтем еще, что африканцев в выборке больше, поэтому от них и ожидается больше мутаций чисто арифметически. Статистический анализ показывает: соотношение 3:0 при распределении людей 7:4 статистически незначимо. Чистая случайность дала бы такой результат более чем в 11% случаев. К тому же по неизвестным нам причинам общая частота мутаций во всем геноме африканцев в целом выше, чем в Европе.

Если бы мутация действительно возникала с заявленной высокой частотой, логично было бы ожидать, что HbS появлялась бы независимо несколько раз. Недавно специалисты попытались восстановить эволюционную историю этого локуса и проверить это предположение. Масштабные исследования с полными генетическими данными сходятся на том, что мутация возникла однократно. Время появления точно не установлено, но лучшая на данный