Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

— дом, который мы передаем детям. О нем мы заботимся ради их будущего. Но как это сочетается с нашей высокой частотой зародышевых мутаций? Да, она высока, но данные показывают: в пересчете на одно клеточное деление она все же ниже соматической. Соматические мутации находятся под давлением отбора, требующего держать их на низком уровне. Но поскольку их будущее ограничено (все тела в конце концов погибают, как лепестки), главным фактором становится не эффективный размер популяции, а мощный отбор на выживание до возраста размножения и заботы о потомстве. Это область сильного, а не слабого отбора. Возможен второстепенный эффект: из-за малой популяции наша частота мутаций чуть выше оптимальной, но это мелочь по сравнению с мощным отбором, балансирующим затраты и выгоды от поддержания низкой частоты. Впрочем, этот вопрос еще только предстоит исследовать.

Низкая частота соматических мутаций у человека, благодаря которой мы не вымираем от рака до достижения репродуктивного возраста, — наша единственная отрада. Но тут кроется подвох: наша соматическая частота мутаций настроена на людей с существенно меньшей продолжительностью жизни, чем нынешняя. Растущая заболеваемость раком в пожилом возрасте — почти неизбежная плата за то, что мы перестали умирать молодыми, как было раньше. Очередные невеселые вести от эволюции. Простите. Хотя есть и относительно хорошая новость: частота мутаций у видов с 50-летней продолжительностью жизни не так уж сильно отличается от частоты у тех, кто доживает до 80.

Даем отпор: как управлять частотой мутаций себе на пользу

В основном ситуация неутешительна. Высокая частота зародышевых мутаций наделяет нас тяжким бременем наследственных болезней. А низкая частота соматических мутаций, хоть и радует, но рассчитана на более короткую жизнь, чем мы теперь живем.

Все дело в том, что мутации, как мы убедились, в основном вредны. Погибшие от радиации — трагическое тому свидетельство. Радиация — мощный генератор мутаций. Именно поэтому не стоит загорать под лампами ультрафиолетового света. Однако эти же знания можно использовать во благо — и дело не ограничивается здравым советом обходить стороной Фукусиму, Чернобыль и солярии.

Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства способны предотвращать рак и рекомендуются как его профилактика. Механизмы действия аспирина до конца не ясны и, скорее всего, комплексны. Эксперименты с клетками колоректального рака в лабораторных условиях показали: аспирин тормозит деление потенциально раковых клеток и параллельно каким-то образом стимулирует гибель опухолевых. Есть данные, что аспирин блокирует формирование новых сосудов, необходимых опухоли для роста. Прямое противораковое действие лекарства обусловлено противовоспалительным эффектом, ведь хроническое воспаление неким образом связано с онкогенезом.

Возможно, аспирин также может снижать частоту мутаций, а значит, он напрямую уменьшает риск превращения нормальной клетки в раковую. Группа исследователей измерила частоту мутаций при пищеводе Барретта — предраковом состоянии — и сравнила показатели у пациентов, принимавших аспирин, и тех, кто обходился без него. Часть пациентов сначала пила аспирин, а потом бросила. Другие начинали без лекарства, а потом переходили на него. Результаты оказались поразительными: на фоне приема аспирина частота мутаций падала в 10 раз по сравнению с периодами без него.

Как именно это работает — загадка, хотя известно, что аспирин повышает уровень белков репарации ошибочно спаренных нуклеотидов в клетках колоректального рака. Скорее всего, дело в подавлении воспаления. Когда ткани воспалены, организм производит реактивные формы кислорода и азота (РФКА) — в том числе оксид азота (NO), — чтобы бороться с паразитами и запустить регенерацию. Но у РФКА есть темная сторона: они атакуют ДНК и вызывают мутации. Это результат простой химической реакции между реактивными формами и ДНК. Мало того, РФКА еще и выводят из строя ферменты репарации. А дальше начинается самое неприятное: поврежденная ДНК провоцирует новую волну воспаления, и воспаленная ткань попадает в замкнутый круг — воспаление рождает РФКА, те калечат ДНК, это подстегивает воспаление, и так без конца. Аспирин как раз и может разорвать этот порочный круг, попутно снизив частоту мутаций.

Стоит ли принимать аспирин для профилактики рака — вопрос спорный, даже если учесть, что он и вправду может снижать частоту мутаций. Когда появились данные о возможном противораковом эффекте аспирина, начались новые клинические испытания препарата: участников случайным образом делили на две группы — одни получали аспирин, другие плацебо, причем никто не знал, что именно принимает. Это важно, потому что в наблюдательных исследованиях аспирин могли принимать только те, кто внимательнее относится к своему здоровью. В испытаниях участвовали и пациенты с синдромом Линча — наследственным заболеванием, повышающим риск возникновения рака, особенно колоректального. Поразительный результат: в одном исследовании у тех, кто принимал высокие дозы аспирина хотя бы два года, риск рака толстой кишки упал больше чем на треть. Опираясь на эти данные, в 2016 году американская Рабочая группа по профилактике болезней рекомендовала ежедневный прием малых доз аспирина — он снижает риск заболеть колоректальным раком или умереть от него.

Но у каждой медали есть обратная сторона. В ходе более позднего рандомизированного контролируемого исследования ASPREE («Аспирин как средство снижения риска развития рака у пожилых») выяснилось: у людей старше 70 малые дозы аспирина повышали риск обнаружения рака на поздних стадиях и смерти от него. После 2016 года данные становились все более противоречивыми. В отчете 2022 года, обобщившем все рандомизированные контролируемые испытания по колоректальному раку, говорится: убедительных доказательств профилактического эффекта аспирина нет, даже если начать прием заблаговременно. Правда, два долгосрочных исследования показали, что аспирин все же снижает смертность от этого вида рака. Увы, аспирин небезопасен: анализ 13 испытаний выявил, что малые дозы повышают риск желудочно-кишечных кровотечений на 58%, а риск кровоизлияния в мозг — на 31%. По этой причине рекомендации по профилактическому приему малых доз аспирина были существенно ограничены. Возможно, стоит более прицельно выявлять людей из групп риска — например, тех, чьи старшие братья или сестры болели определенными видами рака. В любом случае я не рекомендовал бы вам начинать прием аспирина для предотвращения рака без консультации со специалистом.

Мутации можно обратить против нежелательных гостей, проникающих в наши клетки. Например, так работает молнупиравир, противоковидный препарат от компании Merck. Это необычное лекарство: оно не блокирует ключевые биохимические пути, как делает большинство препаратов, а повышает частоту мутаций вируса. Логика простая: если поднять частоту мутаций достаточно высоко, вирус будет чувствовать себя как самолет под плотным зенитным огнем — выжить в такой ситуации невозможно. Здесь речь идет о мутационном пороге, или катастрофе ошибок, — критической черте, за которой вирус ждет неминуемая гибель. Летальный мутагенез рассматривается и как возможный метод борьбы с ВИЧ и некоторыми