Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

высвобождает ресурсы для выживших братьев и сестер. Но учитывая генетику родителей, среди выживших доля носителей летальной мутации (у них есть и нормальная, и дефектная копия) выше средней. Если у обоих родителей по одной нормальной и одной дефектной копии, то ⅔ выживших детей несут летальную мутацию и получают выгоду от гибели эмбриона. При других комбинациях родительских генотипов эмбрионы не гибнут. Поэтому у млекопитающих эмбриональные летальные рецессивные мутации должны быть более распространены — они непропорционально выигрывают от репродуктивной компенсации. Они всегда оказываются в нужном месте в нужное время, чтобы получить освободившиеся ресурсы.

Иан Хастингс из Ливерпульского университета подсчитал масштабы влияния этого эффекта на человеческие летальные мутации. По его оценкам, из-за репродуктивной компенсации эмбриональные летальные мутации встречаются на 22–33% чаще, чем следовало бы ожидать при обычном равновесии мутация–отбор. У людей репродуктивная компенсация может быть даже сильнее, чем у других млекопитающих: если погибает единственный эмбрион, мать не перераспределяет ресурсы между оставшимися детенышами в помете, как делают мыши или собаки (что не очень эффективно), а просто быстро беременеет снова.

Может ли этот эффект объяснить высокую частоту редких заболеваний — вопрос спорный, ведь по определению редкое заболевание диагностируют у детей, которые появляются на свет и живут хотя бы какое-то время. Но если часть носителей погибает раньше (в утробе или до отлучения от груди), то срабатывает репродуктивная компенсация, и такие мутации встречаются чаще ожидаемого. Примечательные данные получила Молли Пшеворски с коллегами из Колумбийского университета: проанализировав летальные рецессивные заболевания, они выяснили, что такие мутации встречаются чаще, чем предполагает теория без учета репродуктивной компенсации. Впрочем, тут есть подвох: мы лучше знаем более распространенные болезни, поэтому в выборку могли попасть именно те гены, которые встречаются необычно часто, — тогда это классическая систематическая ошибка выборки.

Влияние репродуктивной компенсации на количество хромосом

Хотя связь эффекта репродуктивной компенсации с редкими болезнями остается туманной, он отчасти объясняет, почему большинство беременностей прерывается еще до того, как женщина узнает о зачатии. Но если Хастингс прав, влияние эмбриональных летальных рецессивных мутаций недостаточно велико, чтобы объяснить поразительно высокую раннюю эмбриональную смертность. Это неудивительно: мы знаем, что львиная доля ранних потерь происходит не из-за рецессивных леталей. Главный виновник — спонтанные нарушения числа хромосом, которые получает эмбрион. Добавочная хромосома дает трисомию, утрата — моносомию, а в целом изменение числа хромосом называют анеуплоидией. Именно анеуплоидия с огромным отрывом лидирует среди убийц наших эмбрионов.

Практически все новорожденные (99,6%) появляются на свет с каноническим набором из 46 хромосом — по 23 от отца и матери. Среди аутосом (22 пары хромосом, не относящихся к половым X и Y) встречаются редкие исключения: дети с тремя копиями 21-й, 18-й или 13-й хромосомы. Самая известная из этих аномалий — трисомия по 21-й хромосоме, основная причина синдрома Дауна. Две другие приводят к синдрому Эдвардса (18-я хромосома) и синдрому Патау (13-я хромосома). Хотя некоторые плоды с этими видами трисомий доживают до родов, большинство погибает еще в утробе. Около 80% случаев трисомии 21-й хромосомы заканчиваются самопроизвольным прерыванием беременности. Плоды с двумя другими трисомиями тоже чаще всего погибают в утробе или вскоре после появления на свет. До первого года жизни доживает лишь около 10% детей с синдромами Эдвардса и Патау. Благодаря современной медицине большинство рожденных детей с синдромом Дауна (те 20% с трисомией 21-й хромосомы, которые доживают до родов) выживают, хотя 10–20% все же умирают вскоре после рождения. Без современной медицинской помощи мало кто из них доживает до пяти лет.

Однако эти синдромные случаи, когда ребенок все же появляется на свет, — лишь верхушка айсберга анеуплоидии. Достижения генетики открыли нам окно в самое начало жизни: теперь мы можем изучать яйцеклетки и ранние эмбрионы — например, полученные от пациенток перед химиотерапией. В этих крошечных зародышах и яйцеклетках то и дело обнаруживаются лишние или недостающие хромосомы — причем такие, с которыми дети просто не рождаются. Изучение эмбрионов с неправильным набором хромосом показало шокирующую статистику: около 50% человеческих эмбрионов погибает на самых ранних стадиях развития. А среди яйцеклеток дела обстоят еще хуже — возможно, более 70% несут неправильное число хромосом. Интересно, что у мышей детеныши с аномальным числом хромосом не рождаются вовсе, хотя среди ранних эмбрионов такие отклонения встречаются часто.

Большинство эмбрионов с неправильным числом хромосом погибает еще до имплантации в матку — эти потери даже не фиксируются как беременности. А среди тех 15–20% беременностей, которые заканчиваются выкидышем, примерно в 35% случаев причиной становится неправильное число хромосом. Колоссальная гибель эмбрионов из-за одной лишней или недостающей хромосомы — настоящая загадка природы. Механизм потери или приобретения хромосомы нам известен уже довольно давно. Но лишь недавно мы начали понимать, почему с эволюционной точки зрения это явление невероятно распространено.

Чтобы разобраться в этом вопросе, давайте посмотрим, как мужчины и женщины создают свои половые клетки — гаметы. У мужчин это сперматозоиды, у женщин — яйцеклетки (или, более правильно, ооциты). Мы уже затрагивали эту тему, но теперь хочу обратить ваше внимание на кое-какие любопытные особенности. В принципе, формирование сперматозоидов и яйцеклеток идет по одинаковому сценарию: клетка стартует с двойным набором хромосом и завершает процесс, превратившись либо в одну клетку (яйцеклетку), либо в четыре (сперматозоиды) — и каждая получает по одной копии каждой хромосомы. Этот процесс носит название мейоз.

Давайте сосредоточимся на одной из наших 23 пар — скажем, на хромосоме 21, доставшейся вам от матери, и хромосоме 21 от отца. Представим их как две I-образные структуры: I и I. Казалось бы, раз цель мейоза — уменьшить число хромосом, первый шаг должен быть простым. Но нет! Каждая хромосома из пары сначала удваивается, создавая в общей сложности четыре копии. Правда, это не четыре независимые копии. Две материнские хромосомы соединены в области перетяжки — особой точке, которая называется центромерой; то же самое с двумя отцовскими. Каждая I-образная структура после удвоения становится похожей на букву X (не путайте с половыми X-хромосомами, хотя они на первом этапе мейоза тоже принимают X-образную форму). А дальше происходит следующее: две эти X-образные структуры сближаются и спариваются:

XX

Затем к двум перетяжкам — центромерам — прикрепляются нити веретена деления:

---XX---

Потом материнская и отцовская X-структуры расходятся в разные стороны:

---X X---

Внимание: запомните про прикрепление нитей к центромере, это нам еще пригодится. Между прочим, это вовсе не нити в буквальном смысле (знаю, это и так понятно), а