Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

Здесь пути мужского и женского мейоза расходятся. При мужском мейозе образуются две клетки, в каждой из которых по одной X-структуре для каждой хромосомы:

(X) (X)

При женском мейозе все происходит несколько иначе: образуется одна крупная клетка (формально — ооцит второго порядка), которая забирает одну X-структуру, и маленькая клетка — полярное тельце — которая получает вторую X-структуру. Полярное тельце — это генетический тупик, его ждет гибель. Только хромосомы в яйцеклетке имеют шанс попасть в следующее поколение, и именно эта яйцеклетка будет оплодотворена сперматозоидом. Еще одна важная деталь (запомните и ее): изучая полярное тельце, мы можем подсчитать число хромосом и таким образом узнать хромосомный набор самой яйцеклетки, не повреждая ее.

На этом завершается первый этап мейоза, который логично называется мейозом I. Во время второго этапа — мейоза II — оставшаяся X-структура расщепляется: центромера, которая служила точкой соединения, разрывается. У мужчин из одной клетки снова получается две: нити веретена прикрепляются к центромере и растягивают X-структуру, превращая ее в две отдельные I-структуры, и каждая новая клетка получает по одной копии хромосомы. Поскольку у мужчин второй этап начинают две клетки, из исходной клетки с двойным набором материнских и отцовских хромосом в итоге образуются четыре клетки, каждая с одинарным набором хромосом. Это крошечные клетки, в которых ДНК плотно упакована в головку, а сзади извивается жгутик — перед нами сперматозоиды.

У женщин, напомню, после первого этапа остается только одна клетка — крупная яйцеклетка. Она проходит через тот же процесс и снова отбрасывает по одной копии каждой хромосомы во второе полярное тельце. В результате из одной исходной клетки с двойным набором хромосом получается одна клетка — зрелая яйцеклетка — с одинарным набором. Когда яйцеклетка и сперматозоид встречаются, в теории должна образоваться оплодотворенная яйцеклетка с двумя копиями каждой хромосомы, по одной от матери и отца.

Во многих случаях при первом делении происходит еще один важный процесс. Когда две X-структуры сближаются (XX), они обмениваются участками ДНК в местах соприкосновения своих ветвей. Это явление называется кроссинговером. По сути, это дополнительное перетасовывание генетического материала — в дополнение к независимому расхождению хромосом.

Так где же происходит ошибка, из-за которой эмбрион получает слишком много или слишком мало хромосом? И вот здесь обнаруживается странность: ошибка почти всегда случается во время материнского мейоза I. На долю мужского мейоза приходится всего 1–2% таких ошибок у человека. Ошибки во время женского мейоза II тоже встречаются, но гораздо реже, чем в мейозе I, и часто являются следствием более ранних нарушений в первом делении. Например, анализ проблем с 16-й хромосомой показал, что все они возникли из-за сбоев именно в мейозе I.

Преобладание ошибок именно в материнском мейозе I стало, как теперь считается, первой важной подсказкой к пониманию причин анеуплоидии.

Посмотрев на разных позвоночных — рыб, амфибий, птиц, рептилий, млекопитающих, — можно задаться вопросом: а у всех ли из них эмбрионы массово теряют или приобретают лишние хромосомы? В рамках одного масштабного исследования ученые изучили более 2000 эмбрионов данио-рерио (популярного организма для опытов) и не нашли ни одного случая потери или приобретения хромосом из-за ошибок в материнском мейозе I. Аналогичное исследование лабораторной шпорцевой лягушки (Xenopus) также не выявило таких случаев. У птиц они встречаются, но крайне редко. У кур и зебровых амадин частота трисомий составляет всего около 0,04% на хромосому в расчете на один ранний эмбрион. Как видите, большинство позвоночных не испытывают серьезных проблем с количеством хромосом.

У млекопитающих же дело обстоит совершенно иначе. Частота потери или приобретения лишних хромосом у них составляет примерно 1% на хромосому в расчете на один ранний эмбрион, это наблюдается у коров, свиней, мышей и людей. Эта цифра в 25 раз превышает показатель у птиц и несопоставимо выше, чем у рыб и амфибий.

Цифра 1% является приблизительной, поскольку вероятность приобретения или потери хромосомы увеличивается с возрастом матери. Эту тенденцию можно проследить как у мышей, так и у людей. У женщин старшего возраста чаще рождаются дети с синдромом Дауна, и им бывает сложнее забеременеть. Если рассмотреть других млекопитающих, то наблюдается следующая закономерность: чем больше хромосом, тем чаще происходят их потери/приобретения. У коров, например, которые имеют 30 пар хромосом (то есть 30 в одном комплекте хромосом против 23 у человека), потери/приобретения случаются почти вдвое чаще, чем у свиней с их 18 хромосомами. Люди находятся на особом положении: с 23 хромосомами потери/приобретения случаются у 23% эмбрионов, если существует 1% шанс на эмбрион. Эти цифры определяются еще и тем, что в современном мире женщины рожают позднее и тенденция иметь детей ближе к 35–40 годам увеличивает их до 30–60% вместо 23%.

Почему потеря или приобретение хромосом так часто происходит именно у млекопитающих? Мы полагаем, что дело в репродуктивной компенсации. Возможно, здесь работает эффект, который изучал Иан Хастингс: репродуктивная компенсация просто смягчает последствия событий, которые в ином случае могли бы стать губительными. А раз вред меньше, то и частота может быть выше — отбор против таких нарушений действует слабее. Но вспомните: этот эффект считается довольно скромным. Он вряд ли способен объяснить, почему у рыб и лягушек хромосомные аномалии практически отсутствуют, а у млекопитающих встречаются сплошь и рядом.

Затем возникла новая гипотеза. Чтобы ее понять, вспомните первое деление женского мейоза и то, что происходит с центромерными участками двух X-образных хромосом. При этом делении одна центромера отправится в яйцеклетку, а другая — в полярное тельце. Но полярное тельце — это генетический тупик. А что, если центромера «знает», что ее направят в полярное тельце? Как бы вы поступили на ее месте?

Давайте взглянем на проблему под другим углом. Чтобы переосмыслить материнский мейоз I, представьте, что вы соревнуетесь с другим человеком. Я выступаю в роли главного распорядителя, и моя задача — случайным образом выбрать, кому из вас жить дальше, кому попасть в яйцеклетку. Вы — одна хромосома X-образной формы, а ваш конкурент — вторая парная хромосома, тоже X-образная. Скажем, вы оба — копии хромосомы 21.

Мне все равно, кто именно будет выбран, главное, чтобы остался только один, не больше и не меньше. Вот мое решение. Я ставлю вас обоих на краю обрыва. Завязываю вам глаза и бросаю два каната. Один — канат жизни, другой — канат смерти. Вы хватаете один, ваш соперник — другой. Теперь я тяну за оба