Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

нокаут которых влияет на рост эмбриона. В 11 случаях эффект совпадает с нашими предположениями: удаление отцовских генов приводит к задержке роста эмбриона, а удаление материнских — к рождению более крупного детеныша. Возьмем, к примеру, ген Igf2 у мышей. Эмбрион, получивший делецию от отца, рождается маленьким. А вот эмбрион с той же делецией, унаследованной от матери, имеет нормальные размеры — ген и так бы не работал. С нокаутом Igf2r все наоборот. Когда детеныш наследует делецию от матери, он вырастает крупным — помните, этот ген должен был участвовать в сигнале «нет, не давай мне столько пищи». При наследовании от отца серьезных изменений не происходит — ген все равно бы молчал. Особенно изящно выглядит эксперимент, когда у мышиного эмбриона есть обе делеции: материнская для Igf2r и отцовская для Igf2. Два эффекта взаимно компенсируются, и детеныши рождаются обычного размера.

Однако в некоторых случаях прогнозы явно не сбываются. Нокаут гена Phlda2 вызывает задержку роста, если делеция унаследована от матери. Точно так же материнская передача выключенного гена Ascl2 приводит к плацентарной недостаточности, хотя по теории следовало бы ожидать крупную, здоровую плаценту.

У людей примерно похожая ситуация: некоторые данные вроде бы подтверждают теорию, но есть и случаи, которые явно в нее не вписываются. Мы не нокаутируем гены у людей: это попросту неэтично. Поэтому нам только остается ждать спонтанных мутаций или сообщений о генетических странностях вроде однородительской дисомии (ОД). Последнее — это редчайшее явление, при котором у человека все 46 хромосом на месте, но одна пара целиком досталась либо от матери, либо от отца. Конфликтная модель предполагает, что, если обе хромосомы от отца и на них есть хотя бы один импринтированный ген, ребенок должен быть крупным. Если обе от матери — маленьким. Такие аномалии, как и мутации в самих импринтированных генах или их регуляторных участках, лежат в основе целого ряда генетических синдромов человека с необычным характером наследования.

Классический пример, подтверждающий конфликтную модель, — синдром Беквита–Видемана. Он связан с хромосомой, на которой расположены гены Igf2 и H19, а также несколько других импринтированных генов. Дети с этим синдромом рождаются очень крупными и продолжают стремительно расти. Также они выделяются увеличенными размерами языка — некоторые исследователи связывают это с потребностью получать больше молока. Но вот незадача: у этих детей еще и характерные борозды на мочках ушей, а это конфликтная модель никак не объясняет. И все-таки она дает убедительный ответ на главный вопрос: почему две копии хромосомы от отца приводят к гигантизму младенцев. Заметьте, в ДНК нет никаких мутаций, просто из-за импринтинга меняется дозировка генного продукта. Вот вам генетическая болезнь, развившаяся у человека без мутаций в ДНК и с нормальным набором хромосом. Я же предупреждал, подобные заболевания — очень странная штука.

Эта же теория позволяет предположить, что произойдет при наличии двух материнских копий хромосомы. Живыми такие дети не рождаются, но известны случаи трисомии (эмбрионы с тремя копиями одной хромосомы), когда две копии материнские, — эти эмбрионы погибают внутриутробно и, как и следовало ожидать, отстают в росте. Более показательный пример — синдром Рассела–Сильвера. Для него характерна выраженная задержка роста как во время беременности, так и после рождения. Это не простое моногенное заболевание с одной-единственной причиной. У части пациентов нарушена экспрессия тех же импринтированных генов, что затронуты при синдроме Беквита–Видемана. Примерно у 5–10% больных обнаруживаются две материнские копии седьмой хромосомы. Как видите, случаи с материнской ОД тоже развиваются именно так, как предсказывает теория.

Интересная картина наблюдается и при ОД 15-й хромосомы человека. Две копии от отца вызывают синдром Ангельмана — в менее политкорректные времена его называли синдромом счастливой куклы. Дети рождаются с нормальным весом, но с увеличенным языком. Взрослея, они остаются худощавыми и невысокими — что плохо вписывается в конфликтную гипотезу. Две материнские копии приводят к совершенно иному заболеванию — синдрому Прадера–Вилли. Как и предсказывает конфликтная модель, такие младенцы рождаются маловесными и с трудом берут грудь. Именно этого и следует ожидать при избытке генов, подавляющих рост. Но дальше происходит необъяснимое: младенцы, которые выживают, набирают вес с пугающей скоростью: они едят без остановки.

В целом у мышей и людей материнские ОД действительно вызывают задержку роста. Некоторые из этих состояний описаны совсем недавно — например, синдром Темпла, впервые выявленный в 1991 году, возникает при материнской ОД 14-й хромосомы и сопровождается внутриутробной задержкой роста. Все как предсказывает теория.

Самое неожиданное открытие касается отцовских однородительских дисомий у человека. По идее, они должны давать крупных младенцев, как при синдроме Беквита–Видемана, но некоторые из них, напротив, вызывают тяжелую задержку роста. Так, ОД шестой хромосомы у человека приводит к развитию диабета сразу после рождения — так называемого транзиторного неонатального диабета. Такие дети демонстрируют крайнюю степень внутриутробной задержки роста — полная противоположность предсказаниям теории.

Защитники конфликтной модели замечают, что данные по ОД не самый надежный материал, поскольку такие нарушения слишком грубо вмешиваются в работу организма. Но есть и другие странные факты, которые трудно объяснить. Например, у мышей многие импринтированные гены работают в организме родителей и влияют на материнское поведение или выработку молока. На первый взгляд это вроде бы укладывается в теорию, но ведь модель утверждает, что конфликт должен разворачиваться в эмбрионах и детенышах, которые борются за ресурсы, а не в матери — она одинаково родственна всем своим потомкам через обе хромосомы. Можно придумать объяснение и для этого. Если мыши-матери выкармливают чужих детенышей и способны регулировать количество молока в зависимости от того, свой это детеныш или чужой, тогда конфликтная теория действительно предполагает импринтинг в тканях молочных желез. Но данные говорят об обратном: матери не регулируют выработку молока таким образом.

Хотя конфликтную гипотезу часто подают как доказанную истину, я отношусь к ней со сдержанным оптимизмом. Слишком уж много вопросов она оставляет без ответа. Но стоит ли вообще ждать, что одна модель объяснит все? Вы наверняка заметили: мы постоянно проверяем, способна ли гипотеза объяснить весь массив данных, и, если нет, отбрасываем ее. Например, в главе о частоте мутаций мы выясняли, может ли соотношение выгод и затрат на поддержание низкого уровня мутаций объяснить весь разброс вариантов. Если не может — отметаем и переходим к модели дрейфа-баланса. Но ведь странно было бы, если бы соотношение выгод и затрат вообще ничего не объясняло. Забавная особенность моей области науки заключается в том, что мы упорно ищем единственное объяснение, прекрасно понимая, что это откровенная глупость. Впрочем, как способ нащупать истину методом