Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

правда, трудно представить, как бы работала эволюция путем естественного отбора, если бы передача признаков от родителей к потомству постоянно искажалась. Никакого совершенства и в помине не было бы. Выживал бы самый ловкий ген-манипулятор, а не самый приспособленный организм. То, что мы все-таки существуем, во многом объясняется тем, что большинство генов бóльшую часть времени играет по правилам честного наследования. Как люди в демократии с верховенством закона.

Генетические конфликты не просто подрывают идею постепенного совершенствования, они еще и проливают свет на удивительные случаи несовершенства. Один из таких примеров мы находим у мышей. У самцов мышей X-хромосома работает в паре с Y-хромосомой. Y-хромосома делает самца самцом у млекопитающих. Чтобы соотношение полов было 50:50, самцы должны производить поровну сперматозоидов с X-хромосомой и с Y-хромосомой. Но соотношение 50:50 совсем не в интересах генов на X-хромосоме. На Y-хромосоме их нет, поэтому от рождения сыновей они ничего не выигрывают. На X-хромосоме мышей находится множество копий гена Slx (около 50), который возник совсем недавно — примерно три миллиона лет назад — из другого гена, Sycp3, расположенного не на половой хромосоме. Строго говоря, существует два семейства — Slx и Slx1, но мы будем говорить просто о Slx. Если у самца мыши недостаточно копий Slx, он будет бесплодным. На Y-хромосоме тоже множество копий (около 100) родственного гена Sly. Без достаточного количества Sly мышь также окажется бесплодной. Любопытно, что Sly и Slx выполняют противоположные функции: Slx стимулирует экспрессию генов на половых хромосомах после мужского мейоза, а Sly ее подавляет.

Парадокс налицо. До всех этих дупликаций грызуны без проблем производили сперму. Их предкам такие сложности были ни к чему, а теперь у мышей сложилась система, где множественные копии на X-хромосоме критически важны — без них бесплодие; множественные копии на Y тоже критически важны — без них опять бесплодие; и при этом два набора генов работают как антагонисты. Система усложняется. Нарушения, которые мы наблюдаем при дефиците Slx у самцов, пропадают, если параллельно снизить количество Sly. Логично, что избыток Slx требует избытка Sly для баланса, — но зачем вообще нужна вся эта сложная конструкция?

Так что же может объяснить, зачем мышам множество копий генов-антагонистов, которые, по сути, бессмысленны? Ответ: генетические конфликты.

Как нам кажется, эта история развивалась примерно так. Когда Slx впервые появился на X-хромосоме, он получил преимущество — не потому, что делал мышь супермышью, а потому, что больше 50% жизнеспособных сперматозоидов самца стали нести именно эту X-хромосому. Это явление называется мейотическим драйвом. Гены мейотического драйва — разновидность эгоистичных элементов, которые легко распространяются в популяции, просто захватывая больше положенной им доли при наследовании. Как и обычные паразиты, гены мейотического драйва могут вредить своему носителю (немного, но все же) и при этом успешно распространяться от единичных случаев до повсеместного присутствия.

Но в этой истории есть один проигравший — Y-хромосома. Тут-то на сцену и выходит Sly. Если он блокирует работу Slx, мейотический драйв останавливается, а то и разворачивается в обратную сторону — рождается больше сыновей, чем дочерей. Теперь уже Sly распространяется от редкого до повсеместного, действуя в собственных интересах. Поскольку это взаимодействие дозозависимо (а это именно так), мы ожидаем, что противоборство растянется на множество раундов: один ген наращивает число копий и получает преимущество при передаче потомству, второй отвечает увеличением своих копий, и так далее. В итоге складывается абсурдная ситуация: ни одной мыши эти наборы генов не нужны, но, если на X-хромосоме много Slx, на Y должно быть много Sly (и наоборот). Они обмениваются ударами, которые взаимно нейтрализуются.

Как бы вы назвали этот процесс? Вспомнив о холодной войне, когда США и СССР накопили столько ядерного оружия, что могли уничтожить планету несколько раз, ученые решили прозвать этот феномен гонкой вооружений. США закупают больше ядерного оружия — СССР вынужден ответить тем же. СССР наращивает арсенал — США не могут отставать. И если в итоге одна сторона лишится всего оружия, а другая пустит в ход весь свой арсенал, система рухнет. Отсюда и бесплодие при удалении множественных копий любого из генных семейств.

Следовательно, основной прогноз таков: увеличение дозы Slx должно смещать соотношение полов потомства в сторону самок (X-хромосома передается чаще). И наоборот, при уменьшении числа копий самец должен производить больше сыновей — баланс между X и Y сдвигается в пользу Y-хромосомы. Именно это мы и наблюдаем. Преобладание самцов в потомстве при дефиците Slx исправляется параллельным снижением Sly.

Итак, все данные указывают на то, что увеличение числа копий и дозы Slx повышает частоту его передачи потомству, а Sly развился параллельно, чтобы это подавлять. В результате мы получаем настоящую квинтэссенцию несовершенства: систему, где обе стороны палят друг в друга из множества орудий, но снаряды взаимно уничтожаются в воздухе. Гораздо лучше было бы, если бы никто ни в кого не стрелял.

Любопытное следствие: такая гонка вооружений создает проблемы при скрещивании мышей из разных популяций, если у одной популяции нет расширенных наборов Slx/Sly. В таких случаях мужской мейоз может просто развалиться. Это действительно происходит. Так делается первый шаг к видообразованию — две популяции становятся репродуктивно изолированными. Получается, что видообразование — возникновение новых видов — отчасти может быть следствием конфликтов, порождающих несовершенство.

История Sly/Slx далеко не уникальна. У мух давно известна аналогичная система (Stellate на X-хромосоме, Подавитель Stellate на Y-хромосоме), но встречается она только у Drosophila melanogaster, а не у близких видов. Свежие работы показывают: игры с числом копий на X- и Y-хромосомах у плодовых мушек — явление массовое. Теперь твердо установлено, что эгоистичные элементы типа генов мейотического драйва лежат в основе проблем межвидовых гибридов. Забавно думать, что само существование множества видов вместо одного-единственного может быть следствием почти неизбежного с точки зрения эволюции несовершенства.

В случаях вроде противостояния Slx/Sly и других генетических конфликтов на каждую угрозу обычно находится генетический ответ: Sly подавляет вредоносный Slx, мы глушим прыгающие гены так, что прыгать способны лишь единицы, Bub1 обуздывает коварные центромеры, Igf2 и Igf2r взаимно нейтрализуются. Но как быть с остальными нашими проблемами? У нас высокая частота мутаций, сплайсинг постоянно дает сбои, вредных мутаций накопилось множество. Может ли эволюция что-нибудь с этим поделать? В следующей главе мы узнаем, как мы даем отпор нашим генетическим невзгодам или хотя бы учимся с ними жить.

8

Эволюция наносит ответный удар

Если все наши выводы верны, у нас серьезная проблема с мутациями. Речь не