Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

долями цветов (50:50) и полным преобладанием одного из них (100:0) найдется такая точка, в которой две скорости сравняются. В этой точке число появляющихся черных шаров (которое равно количеству белых шаров, умноженному на скорость их почернения) будет точно совпадать с числом появляющихся белых (которое равно количеству черных шаров, умноженному на скорость их побеления). И чем сильнее разнятся скорости этих превращений, тем дальше от середины окажется точка равновесия.

С мутациями происходит нечто похожее. Мутации случайны — в том смысле, что ни место их появления в ДНК, ни их эффекты никак не предопределяются. Мы уже обсуждали это в шестой главе. Однако сам процесс их возникновения имеет определенное смещение. У человека, как и у многих других организмов, нуклеотиды G и C чаще превращаются в A и T, чем наоборот. Это мутационное смещение по сути похоже на нашу историю с черными и белыми шарами. Если единственное, что влияет на содержание G+C в ДНК — это мутации с их характерным смещением, то молекула ДНК будет эволюционировать до такого состояния (называемого мутационным равновесием), в котором нуклеотидов A и T окажется больше, чем G и C, точно так же как смещение при перекрашивании шариков влияет на соотношение черного и белого. Изучая ДНК родителей и их детей, мы смогли разобраться в особенностях мутационного процесса и подсчитать, что в состоянии мутационного равновесия доля G+C составляет примерно 28%. В этой точке каждому появлению G или C из A или T в одном месте нашей ДНК соответствует противоположное событие где-то в другом месте — появление A или T из G или C.

Допущение об отсутствии других факторов, влияющих на содержание G+C, равносильно утверждению, что новые мутации подчиняются исключительно дрейфу (нейтральной эволюции). Что вы подумаете, если при изучении гена обнаружите, что содержание G+C в нем намного превышает 28%? Тут самое время призадуматься. Если единственный процесс, определяющий долю G+C, — это мутационное смещение и оно предсказывает 28%, значит, нашей простой модели чего-то не хватает. Самый очевидный недостающий элемент — естественный отбор. Гены кодируют белки, а белкам часто требуются кодоны, богатые парами G+C, чтобы кодировать необходимые аминокислоты. Глицин, к примеру, — распространенная и важная аминокислота. Но все кодоны глицина начинаются с GG. Поэтому, если в гене содержание G+C значительно превышает 28%, логично предположить, что избыточные гуанины и цитозины, превышающие мутационное равновесие, находятся там неслучайно.

Вернемся к несоответствию между A и G. Мы не знаем, какое основание было исходным, а какое ошибочным. Но нас интересует не столько исходное основание, сколько более выгодное, если таковое имеется. Какое практическое правило здесь напрашивается? Поскольку гуанины и цитозины чаще требуют специального объяснения своего присутствия (ведь мутационное смещение работает против них), разумно предположить, что по балансу вероятностей именно G или C окажется полезным основанием. Как же поступить при встрече с несоответствием AG (или TG, AC, TC)? Логично сохранить G или C и достроить пару соответствующим образом.

Удивительно, но похожую систему наш организм использует для исправления уже случившихся мутаций. Когда формируются половые клетки — сперматозоиды и яйцеклетки, — происходит обмен ДНК в процессе кроссинговера, о котором мы говорили в прошлой главе. Часть этого процесса устроена довольно хитро. Представьте: одна цепочка из хромосомы, доставшейся вам, скажем, от мамы, внедряется в двухцепочечную ДНК в той же самой позиции на другой хромосоме — той, что досталась от папы. В результате возникает причудливая структура — участок ДНК, где одна цепь от мамы, а вторая от папы. Такое образование называется гетеродуплексом (от слова «гетеро» — смешанный, а «дуплекс» указывает на двухцепочечную природу структуры). Но что происходит, если в папиной ДНК в каком-то месте стоит пара AT, а в маминой в том же месте — пара GC? В гетеродуплексе может возникнуть несоответствие: например, A на одной цепи и G на другой. Тут в дело вступает система репарации несоответствий. И вот что интересно: она не просто случайным образом выбирает, какой вариант оставить, — примерно в 70% случаев выбор падает на G или C. Это явление получило название GC-смещенной генной конверсии, или сокращенно gBGC. Кстати, смещенная генная конверсия — одна из самых горячих тем в современной эволюционной геномике.

Как gBGC влияет на эволюцию нашего генома? У этого механизма есть поразительные свойства. Суммарный эффект gBGC зависит от длины гетеродуплекса, частоты их образования, частоты несоответствий AT–GC и степени смещения — которое, как я упоминал, составляет примерно 70:30 в пользу G и C. Начнем с участка ДНК, где неважно, какой именно нуклеотид стоит в данной позиции, подойдет любой из четырех. В таком случае gBGC будет увеличивать частоту гуанинов и цитозинов исключительно за счет смещения 70:30. Это смещение напоминает то, что мы наблюдали у эгоистичных центромер. Попадая более чем в половину яйцеклеток или сперматозоидов, мутация способна из редкой превратиться в распространенную.

На основе этой информации мы можем спрогнозировать несколько вещей. Например, в участках ДНК с частой рекомбинацией должно быть больше гуанинов и цитозинов, просто потому, что там чаще образуются гетеродуплексы и, следовательно, чаще работает gBGC. И мы действительно это наблюдаем. Наша ДНК устроена необычно: в ней есть участки с очень высоким содержанием G+C в межгенных областях и интронах, а есть участки с преобладанием A+T. Эти блоки, богатые либо парами G+C, либо парами A+T, тянутся более чем на 300 Кб и называются изохорами (на самом деле они не совсем блокообразные, скорее волнообразные, но не будем углубляться). В областях с высоким содержанием G+C происходит активная рекомбинация, например, на концах хромосом. Области, богатые A+T, демонстрируют противоположную картину. Вспомните: наши центромеры не участвуют в рекомбинации — и они богаты парами A+T. Особенно показательна Y-хромосома. На концах она обменивается ДНК с X-хромосомой. В остальной части ей не с кем рекомбинировать. И что мы видим? Концы богаты G+C, а вся остальная ДНК — парами A+T.

В результате gBGC содержание пар G+C в геноме поддерживается на уровне, значительно превышающем мутационное равновесие. Получается, что, когда естественный отбор не в силах сохранить для нас полезные гуанины и цитозины, эту задачу берет на себя наш механизм репарации. По сути, gBGC работает как глобальная геномная система, которая в целом предотвращает распространение вредных мутаций (чаще всего замен GC на AT), — и все потому, что естественный отбор слишком слаб, чтобы справиться с ними самостоятельно.

Насколько важную роль играет gBGC за пределами человеческого генома, вопрос открытый. У млекопитающих и птиц этот механизм, похоже, работает в полную силу.