Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

А вот с пекарскими дрожжами история совсем другая. Мы попытались выяснить, есть ли у них вообще какое-то смещение, и дрожжи идеально для этого подходят, ведь у них можно проследить судьбу всех четырех продуктов одного мейоза (это называется тетрадныманализом). Что же мы обнаружили? Проанализировав 100 000 несовпадений, мы ожидали увидеть соотношение 70:30, а получили 50,03 к 49,97. То есть смещения практически нет. Реально ли вообще это крохотное отклонение? Сказать трудно — мы упираемся в предел точности существующих методов. Но одно ясно точно: никакого смещения 70:30 у дрожжей нет и в помине.

Хочется спросить: почему у птиц и млекопитающих gBGC работает на полную мощность, а у дрожжей — нет? Честно говоря, мы не знаем ответа. Но есть одна заманчивая гипотеза: все дело в эффективности естественного отбора. У дрожжей с их огромной эффективной численностью популяции отбор прекрасно вычищает вредные мутации. Если какая-то мутация все же достигает заметной частоты в популяции, она, скорее всего, безвредна — иначе отбор давно бы ее отбраковал. А вот у людей и птиц все обстоит иначе: популяции маленькие, отбор работает неэффективно, поэтому вредные мутации (обычно замены GC на AT) вполне могут набрать приличную частоту. И тут gBGC становится спасательным кругом — он вычищает то, с чем не справляется слабый отбор. Возможно, это и есть оптимальная стратегия. Если гипотеза верна, то сила gBGC должна быть откалибрована под вероятность образования гетеродуплекса между «хорошей» и «плохой» версиями одного участка ДНК. В малых популяциях отбор работает хуже, а значит, такая вероятность выше. Впрочем, эту идею еще предстоит проверить. Нам нужно гораздо больше данных о gBGC и масштабах его влияния. Благодаря новым технологиям секвенирования это теперь реально, осталось только накопить столько же оценок эффектов gBGC, сколько у нас уже есть данных о скорости мутаций и эффективной численности популяций.

Обратная сторона gBGC: когда защита становится угрозой

В одном мы можем быть уверены: раз выбор GC работает вслепую, по принципу «чем больше GC, тем лучше», процесс неизбежно будет давать осечки и поддерживать вредные мутации. Недавно обнаружился показательный пример такого сбоя. Чтобы убедиться, что gBGC действительно повышает частоту вредных замен AT на GC в популяции, нужен случай, когда мы точно знаем: A или T — это хорошо, а G или C — плохо. Идеальный пример — стоп-кодоны.

Напомню: существует три кодона, которые командуют рибосоме «СТОП, хватит синтезировать белок». Это TAA, TGA и TAG. Интересно, что TAA — безусловный чемпион среди них. Чемпион в том смысле, что рибосома реже всего «проскакивает» этот стоп-сигнал. TAA она пропускает примерно раз на 2000 попыток, а вот TGA — раз на 500. Такое «проскакивание» оборачивается кучей неприятностей. К готовому белку может прицепиться лишний кусок, а это увеличивает энергозатраты. Белок может неправильно свернуться или попасть не туда, куда надо. А может случиться и вовсе катастрофа: рибосома на полном ходу влетит в поли(А)-хвост на конце мРНК. Этот хвост работает как песчаная ловушка для рибосом-беглянок. Потом приходится вызывать молекулярных «эвакуаторов» — спасать и рибосому, и белок, и РНК. Настоящий хаос. Логично, что у большинства организмов естественный отбор старается минимизировать частоту таких проскоков. Например, нуклеотид, стоящий сразу после стоп-кодона, влияет на вероятность сквозного прочтения. И организмы избегают тех нуклеотидов, которые повышают риск проскока.

TAA по праву считается золотым стандартом. Взгляните на активно работающие гены, там, где молекулярные сбои бьют по клетке больнее всего. От бактерий до человека все организмы отдают TAA явное предпочтение, используя его чаще, чем предполагает обычная статистика нуклеотидного состава. У бактерий, беспозвоночных — практически у всех — эволюция бережно хранит TAA как оптимальный стоп-сигнал. Кроме людей. У нас все наоборот: мы храним TGA. Да-да, вы не ослышались, у нас эволюционно закрепился самый ненадежный, самый «дырявый» стоп-кодон. Неудивительно, что молекулярные аварии в наших клетках — обычное дело.

И проблема не только в нас. Ученые выяснили: чем сильнее работает gBGC у вида, тем упорнее он цепляется за TGA. Наш и другие виды с изохорными геномами — где чередуются блоки с высоким и низким содержанием G+C — как раз и грешат избыточным использованием и сохранением TGA. Логика понятна: замены TAA на TGA вредны, но gBGC их упорно продвигает. И точно, в человеческом геноме TGA закрепляется именно там, где чаще всего происходит рекомбинация. А на коротких хромосомах, где плотность рекомбинации на единицу длины выше, TGA встречается еще чаще.

Так почему же мы держимся за TGA? Вовсе не потому, что это отличный стоп-кодон. И не потому, что естественный отбор поощряет сквозное считывание и молекулярные катастрофы. Все дело в слепом следовании правилу: встретил несовпадение — выбирай G вместо A. Поэтому, когда в гетеродуплексе встречаются TAA и TGA (точнее, TAA с комплементарной нитью TGA, то есть ACT), механизм репарации автоматически голосует за GC. Это происходит повсеместно — не только со стоп-кодонами, но и в интронах, и в межгенных участках. И дело не только в паре TGA/TAA. Многие аминокислоты кодируются триплетами, которые заканчиваются либо на A или G, либо на C или T. В областях генома с высокой частотой рекомбинации мы упорно сохраняем варианты с G и C на конце — не потому, что они лучше, а просто потому, что так велит правило «GC важнее AT». А вот в участках ДНК, где рекомбинация редка, вне генов мы находимся практически в мутационном равновесии.

Смещенная генная конверсия ломает одну из негласных аксиом эволюции: что у гетерозиготы — носителя старой и новой версий ДНК — обе версии передаются потомкам с равной вероятностью. Как мы убедились, когда эта аксиома нарушается, возникает механизм, способный раздуть частоту вредной мутации (отсюда и наша нездоровая любовь к TGA). Важный нюанс: при смещенной генной конверсии искажение передачи — это то, что мы сами делаем со своей ДНК, а не то, что ДНК делает по собственной инициативе.

Половое размножение как способ дать отпор?

Смещенная в сторону GC генная конверсия, конечно, быстро и заметно влияет на ДНК. Но когда популяции малочисленны и геномы начинают деградировать, возможно, более мощным лекарством становится половое размножение с его генетическим перемешиванием — механизм куда более тонкий.

Для человека и других млекопитающих половое размножение — когда потомок получает комбинацию ДНК матери и отца — дело обыденное. У нас просто нет альтернативы. Как мы обсуждали в седьмой главе, у нас работает система геномного импринтинга: во время внутриутробного развития некоторые критически важные гены активны