Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

генетические различия между мной и вами меньше у границ экзонов, чем в их центральной части. В крупных экзонах центр эволюционирует примерно на 30% быстрее, чем края. Из-за особого нуклеотидного состава ESE влияют и на то, какие аминокислоты чаще всего кодируются у границ наших экзонов. К примеру, в последних 70 парах нуклеотидов экзонов (там, где обитают ESE) мы почти не встречаем кодонов пролина (CCA, CCT, CCG, CCC), зато регулярно находим кодоны лизина (AAA или AAG). Дело в том, что последовательности, кодирующие лизин, «липкие» для SR-белков, а кодоны пролина — нет. Любопытно, что аргинин может кодироваться как «липкими» кодонами AGA и AGG, так и «тефлоновыми» CGT, CGC, CGG, CGA. У границ экзонов мы используем преимущественно липкие варианты.

Все это может показаться узкоспециальной темой: ну да, есть короткие мотивы у границ экзонов, они медленно эволюционируют, а их повреждение вызывает сбои сплайсинга и болезни. И что с того? А вот что: мы удивительно странные существа именно в этом отношении. Дело в том, что ESE концентрируются у границ экзонов, а наши экзоны крайне короткие. Вспомните те самые 70 пар нуклеотидов — рабочую зону ESE. Это 70 спаренных оснований от каждого края экзона. Получается, что экзон длиной 140 со или меньше — это сплошная граница. И вот первая странность: большинство человеческих экзонов именно такие — короче 140 со. Учитывая, что 30–40% пограничной зоны занимают ESE, выходит, что этот простой показатель — доля мРНК, попадающая в 70-нуклеотидную зону от границы экзона, — оказывается одним из двух главных факторов, определяющих скорость эволюции наших белков. Второй фактор — уровень экспрессии белка. У нас, в отличие от видов с малочисленными и короткими интронами, необходимость подстраховывать ненадежный процесс сплайсинга стала, возможно, важнейшим фактором, определяющим эволюцию генов и белков. И именно этим во многом объясняется, почему мутации способны нас убить или серьезно навредить нашему здоровью.

Смещенная репарация вместо смещенного отбора

Наша борьба с ненадежным сплайсингом — во многом странное решение. Это локальный ответ на локальную проблему: каждый ген самостоятельно эволюционирует, чтобы справиться с собственными трудностями сплайсинга. Обычно такой путь недоступен: если отбор слишком слаб, чтобы противостоять вредным мутациям, он не может одновременно поддерживать и локальные механизмы компенсации. Особенность сплайсинга в том, что вредные эффекты накапливаются постепенно, маховик мутаций шаг за шагом подтачивает эффективность сплайсинга. В целом же мы ожидаем увидеть то, что можно назвать глобальными решениями. Скорость мутирования, к примеру, зависит от ферментов репарации, которые работают не в одном участке ДНК поблизости, а по всему геному. Одна-единственная мутация в гене фермента репарации ДНК затрагивает огромные массивы генетического материала, поэтому отбор на такие изменения гораздо сильнее, чем на локальные геномные решения. NMD тоже работает глобально, он обрабатывает неправильно сплайсированные транскрипты всех генов без исключения.

Существуют ли похожие глобальные решения наших проблем с мутациями? Возможно, да, и связаны они с любопытным свойством системы репарации неспаренных оснований ДНК.

Система репарации ДНК в целом направлена на предотвращение развития мутаций. Всякий раз, когда между двумя цепями ДНК возникает несоответствие, система репарации неспаренных оснований тут как тут — готова пресечь рождение мутации. Допустим, у нас была пара GC: гуанин на одной цепи, комплементарный ему цитозин на другой. Но что-то пошло не так, и вместо пары GC образовалось несоответствие AG. Аденин и гуанин не должны быть в паре. Правильные пары — это G с C и A с T, другие комбинации недопустимы. Если не исправить ошибку, у нас появится новая мутация. Но если система репарации распознает неправильную пару AG, удалит аденин и поставит на его место цитозин — все, можно выдохнуть, мутация предотвращена.

Но тут возникает загвоздка. Откуда системе знать, что в неправильной паре AG именно гуанин — «нужное» основание? Если система решит сохранить аденин и исправит пару в его пользу, то мы получим мутацию, созданную самой репарацией: пара GC через промежуточное несоответствие превратится в пару AT. Формально система репарации справилась с задачей — несоответствия больше нет, теперь у нас корректная пара AT. Вот только появилась новая проблема — мутация.

Раз мы не можем установить исходное основание, нельзя ли придумать какое-нибудь практическое правило, которое поможет чаще сохранять более выгодный для отбора нуклеотид? Мы считаем, что такое правило вполне может существовать.

Чтобы лучше его понять, представьте бочку, наполненную черными и белыми шарами. У каждого черного шара есть вероятность спонтанно превратиться в белый, у каждого белого — стать черным. Аналогия с мутациями, надеюсь, очевидна. Проследим за изменениями в составе шаров во времени. В каждый момент я подсчитываю черные и белые шары и вычисляю их соотношение. Когда спустя какое-то время пропорция белых и черных шаров перестает меняться, можно заключить, что система достигла точки баланса — равновесия. Но в этом равновесии процессы не замирают. Напротив, на каждый белый шар, превращающийся в черный, приходится один черный, становящийся белым. Это называется динамическим равновесием.

Какова связь между равновесным соотношением черных и белых шаров и относительными скоростями их взаимных превращений? Если белые становятся черными с той же скоростью, что черные — белыми, равновесие установится на уровне 50:50. Но что произойдет, если, скажем, черные шары превращаются в белые чаще, чем белые в черные? Тогда о соотношении 50:50 речь уже не идет. Если начать с бочки, где черных и белых поровну, а затем вернуться через некоторое время, белых окажется больше, просто потому, что мутации черных шаров менее стабильны. Значит, изначально мы находились вовсе не в точке равновесия.

Возможно, вы думаете, что, если черные шары чаще превращаются в белые, чем наоборот, то в конце концов в бочке останутся одни белые. Ваша интуиция вас не подводит. И все же вы ошибаетесь — по одной любопытной причине. Когда черных шаров становится меньше, а белых больше, общее число превращений белых в черные растет просто за счет увеличения количества белых шаров. Общая скорость превращения черных в белые равна доле черных шаров, умноженной на вероятность перехода черного в белый. Когда черных становится меньше, общая скорость их превращения в белые падает. Представьте, что в бочке остались только белые шары. Теперь все мутации будут идти только в одном направлении — из белых в черные, ведь черных шаров попросту нет. Значит, состояние «все белые» — тоже не равновесие.

На самом деле равновесное состояние зависит только от того, с какой скоростью белые шары превращаются в черные, а черные — в белые. Где-то на отрезке между равными