Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

Итак, кроме соматической гипермутации, RIP у нейроспоры и CRISPR-Cas9, убедительных доказательств существования направленных мутаций нет. Впрочем, я удивлюсь, если частота возникновения мутации совсем не связана с ее адаптивной ролью. Помните сито Холдейна? Согласно этой концепции, мы наблюдаем именно доминантные адаптивные мутации (проявляющиеся в комбинации старый/новый вариант), поскольку они дают немедленное преимущество, пока еще редки. По аналогии можно предположить, что адаптивные мутации, которые мы видим, — это не только доминантные, но и те, что по каким-то причинам возникают чаще других.

Связь между частотой мутаций в определенных участках и их ролью в адаптации подтверждается на бактериях. Пожалуй, лучший пример обнаружила моя коллега из Бата Тиффани Тейлор, работающая с бактерией Pseudomonas. Обычно эта бактерия плавает благодаря спиральному жгутику-штопору. Раскручивая его, она перемещается в пространстве. Тиффани выключила ген, критически важный для формирования жгутика, и поместила обездвиженные бактерии в центр чашки Петри с минимумом питательных веществ. Но рядом, чуть в стороне от центра, пищи было достаточно. План эксперимента был таков: естественный отбор поддержит тех мутантов, которые восстановят способность собирать жгутик, доберутся до еды и начнут размножаться.

Результаты оказались неожиданными. При каждом повторе эксперимента субпопуляция бактерий, восстановивших жгутик, появлялась уже через 48 часов (теперь вы понимаете, почему биологи-эволюционисты обожают эксперименты с бактериями — быстро и дешево). Но самое удивительное: каждый раз бактерии достигали цели с помощью одной и той же мутации в одном и том же гене.

Почему одна и та же мутация возникала раз за разом? Как оказалось, это не единственная мутация, способная восстановить жгутик, просто остальные у этого вида происходят медленнее той, что неизменно побеждала. Секрет повторяемости — в особенностях структуры ДНК рядом с мутирующим участком. Эта структура создает аномально высокую частоту мутаций именно в данной точке. Частота высока не потому, что организму нужна мутация. Просто так сложилось, что именно здесь мутации происходят особенно часто, и адаптирующиеся популяции раз за разом выбирают этот готовый быстрый путь. Интересная деталь: если взять другой штамм Pseudomonas с иным генетическим фоном, та же мутация уже не лидирует. Причина в том, что частоты потенциально полезных мутаций, восстанавливающих подвижность, меняются в зависимости от генетического контекста.

Насколько распространены подобные смещения и как часто адаптивные гены вообще мутируют с повышенной частотой, покажут дальнейшие исследования.

Не тратьте деньги зря. У меня для вас две новости: хорошая и плохая

До сих пор мы в основном говорили о проблеме мутаций, передающихся по наследству — через деление клеток у одноклеточных или половое размножение у многоклеточных организмов. В целом рассказ получился довольно мрачный: мы подвержены высокой частоте мутаций и несем тяжкое бремя генетических болезней. А что же с мутациями, которые не наследуются? До недавних пор о них почти нечего было сказать — их частоту крайне сложно измерить. Но теперь вырисовывается совершенно иная картина, непохожая на историю с наследуемыми мутациями. И наконец-то у меня для вас есть хорошие новости. Которые в то же время могут оказаться и плохими.

Ключевая проблема соматических мутаций заключается в том, что организму затратно держать их частоту на низком уровне. Приходится тратиться на ферменты репарации, на тщательное и неспешное деление клеток. Но стоит ли игра свеч, скажем, для клетки лепестка персика? Изящный лепесток проживет несколько дней, максимум пару недель, и тихо опадет. Какой смысл расходовать ресурсы на борьбу с мутациями в столь эфемерной ткани? В отличие от зародышевых, эти мутации в прямом смысле слова втопчут в грязь. Соматические мутации, в противоположность зародышевым, не имеют эволюционной перспективы.

Исходя из этой логики мы с коллегами Сихай Янгом и Лонг Вангом сравнили частоту мутаций в лепестках и листьях персика. Хотя и листья, и лепестки происходят из одних и тех же клеток-родоначальниц, листья держатся на дереве гораздо дольше. И действительно, в лепестках частота мутаций оказалась очень высокой. Собственно, она просто зашкаливала. В целом мы обнаружили закономерность: частота мутаций в клетке определяется тем, как долго проживут ее потомки.

С экономической точки зрения все логично. Руководствуясь этим же принципом, никто не моет арендованные машины. Если машина у вас всего на пару дней, зачем о ней заботиться и тратиться на уход? А вот при долгосрочной аренде стимулы ухаживать за автомобилем появляются.

Какую частоту мутаций следует ожидать в соматических клетках мыши и человека? Проблема соматических мутаций двойственна: предотвращать их затратно, но не предотвращать — значит получить рак или гибель клеток. Приходится искать компромисс. Видам, живущим недолго, выгоднее экономить на клеточном ремонте и направлять ресурсы на размножение. Мышь проживет максимум два года при любом раскладе. Тела недолговечны. Человек же с мышиным уровнем соматических мутаций просто не дожил бы до репродуктивного возраста. Для нас чаша весов склоняется в другую сторону: стоит потратить энергию на снижение частоты соматических мутаций, чтобы прожить достаточно долго для рождения и воспитания потомства (хотя бы на первых порах).

Следовательно, у разных видов должна прослеживаться закономерность: высокие частоты соматических мутаций у короткоживущих и низкие — у долгоживущих. До недавнего времени проверить это было технически невозможно. Новые исследования преодолели это ограничение и подтвердили предположение. Частота соматических мутаций растет по мере сокращения продолжительности жизни (рис. 6.5).

Исследователи проанализировали 16 видов млекопитающих, определив частоту соматических мутаций и накопленный мутационный груз к концу жизни. Виды различались в 30 раз по продолжительности жизни и в 40 000 раз по массе тела. Разброс в частотах соматических мутаций был огромным (рис. 6.5). Но вот что удивительно: при таком разбросе итоговое мутационное бремя к смерти оказалось примерно одинаковым у всех. Причина проста: долгожители больше инвестируют в починку ДНК, снижая частоту мутаций. Медленное накопление мутаций за долгую жизнь дает тот же результат, что и быстрое — за короткую. Тела — это арендованные машины для всех видов, просто при долгосрочной аренде есть смысл тратиться на техобслуживание.

Рис. 6.5. Годовая частота соматических мутаций в зависимости от продолжительности жизни. По материалам: Cagan, A., et al., "Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals," Nature 604 (2022): 517–524

Почему же эволюция соматических и зародышевых частот мутаций идет такими разными путями? По зародышевым мутациям мы, люди, рекордсмены. По соматическим — одни из самых медленных мутаторов (некоторые долгоживущие растения, возможно, мутируют еще реже). Ключевое различие: мутации зародышевой линии потенциально бессмертны. Если тело — арендованная машина, то зародышевая линия