Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

Прямое следствие всего этого — высокая частота генетических заболеваний. Редкие болезни обычно возникают в результате мутаций и называются редкими именно потому, что каждой конкретной болезнью страдает относительно мало людей. Единого определения того, что считать редкой болезнью, не существует. В США по Закону об орфанных препаратах любое заболевание, которым страдают менее 200 000 человек, считается редким — это менее одного случая на каждые 1650 граждан. В Европейском союзе редкой считается болезнь, поражающая менее одного человека из 2000. Самое строгое определение приняли в Корее: менее одного случая на 20 000 человек. Но какое определение ни возьми, примерно три четверти больных — дети, и около трети этих детей не доживают до пятилетнего возраста. Четыре из пяти редких заболеваний имеют генетическую природу.

Мы понимаем, почему каждое редкое генетическое заболевание действительно встречается нечасто (обычно поражает намного меньше одного человека из 2000). Для любой болезни, которая убивает нас на ранних стадиях развития, ее частота в популяции определяется балансом между скоростью возникновения новых мутаций и их исчезновением из-за смерти носителей. У других видов эта «потеря из-за смерти» известна под сухим названием «очищающий отбор». Для людей это серьезная и глубоко личная семейная трагедия. Мне часто представляется неуместным обсуждать подобные смерти в отстраненных эволюционных терминах, ведь каждая «селективная смерть» — это намного больше, чем просто цифра в наших уравнениях.

У любых видов, включая человека, точка равновесия между мутациями, поступающими в популяцию с определенной скоростью, и их исчезновением с равной по величине, но противоположной скоростью, называется мутационно-селективным равновесием. Мы можем рассчитать ожидаемую частоту каждой мутации и предсказываем низкую встречаемость каждого редкого заболевания. Точка равновесия зависит от вероятности того, что мутация окажется летальной; от того, рецессивна ли она (нужны две мутантные копии для развития болезни) или доминантна (достаточно одной мутации); а также от частоты мутирования гена, вызывающего заболевание. Чем выше частота мутаций, тем чаще будет встречаться болезнь. Лучший индикатор здесь — размер кодируемого белка. В крупных генах, отвечающих за синтез больших белков, будет возникать больше мутаций просто в силу их размера. Гены, связанные с раком молочной железы (BRCA1 и BRCA2), и ген мышечной дистрофии Дюшенна (DMD) — одни из самых крупных в нашем геноме. Дистрофия Дюшенна обычно поражает только мальчиков с частотой примерно один случай на 4000 новорожденных. Наследственные мутации BRCA1 становятся причиной около 5% всех случаев рака молочной железы у женщин младше 40 лет. Примерно одна из 1500–2000 женщин рождается с такой мутацией — кто-то получает новую мутацию, кто-то наследует ее от одного из родителей. Редко, но не очень. Крупные гены с высокой частотой мутирования вызывают больше заболеваний. А еще мы больше изучаем именно эти состояния.

Вот парадокс: редкие заболевания в целом вовсе не редкость. Мы уже выявили свыше 7000 различных редких болезней, и знаем, что около 30 миллионов американцев и 30 миллионов европейцев в настоящее время страдают каким-либо редким недугом. Цифры впечатляют: в США это каждый 11-й житель страны. По более осторожным подсчетам — каждый 17-й. Диапазон 5–10% представляется наиболее разумной оценкой. Если экстраполировать эти данные на весь мир, получится около 500 миллионов человек с редкими заболеваниями. Реальные цифры могут быть несколько ниже, поскольку без качественной медицинской помощи многие умирают раньше, чем могли бы.

Этот каталог недугов вызывает одновременно скорбь и — должен признаться как генетик — глубокий интерес. Ведь подобные заболевания раскрывают функции различных генов. Базы данных о редких болезнях легко найти в интернете (например, rarediseases.org или orpha.net), но предупреждаю: это чтение расстраивает. Вот лишь несколько примеров. Синдром Аарскога–Скотта: низкорослость и множественные аномалии лица, конечностей и половых органов из-за мутаций в гене FGD1. С момента первого описания зарегистрировано всего около 60 случаев. Или абеталипопротеинемия, она же синдром Бассена–Корнцвейга: больные не могут усваивать жиры, что ведет к дефициту витаминов, прогрессирующему поражению нервной системы, проблемам с ходьбой и слепоте. Виновник — мутации в гене микросомального белка — переносчика триглицеридов (MTTP). Встречается крайне редко — предположительно, менее одного случая на миллион. И совсем уж редкий синдром аблефарон-макростомии: отсутствие век и аномально широкий рот из-за мутаций в гене TWIST2. За всю историю наблюдений задокументировано лишь 16 случаев.

И это мы лишь в самом начале алфавита.

За весь этот грандиозный масштаб страданий ответственна наша высокая частота мутаций, которая, в свою очередь, — результат слабой эффективности естественного отбора в небольших популяциях. Тем, кто привык считать человека венцом творения эволюции, стоит серьезно задуматься над этими печальными цифрами.

Логично спросить: а выше ли у нас частота редких заболеваний по сравнению с другими видами? Вспомним, что из 5000 икринок лосося до размножения доживают только две. Какова же у них частота генетических болезней? Вопрос отчасти бессмысленный, ведь человеческое генетическое заболевание определяется как состояние, достаточно серьезное для обращения к врачу. Как вы знаете, кроме нас и парочки одомашненных животных, медицинская помощь больше никому не доступна. Добавим сюда технические сложности. У людей «заболеваниями» мы называем только состояния, проявляющиеся после рождения. Мутации, убивающие самые ранние эмбрионы, не считаются генетическими болезнями — это просто генетическая смерть. Максимум, что мы можем сделать для честного межвидового сравнения, — это оценить частоту вредных мутаций. И здесь, как мы видели, мы занимаем лидирующие позиции или близки к ним (таблица 6.1). В следующей главе станет ясно, что по части ошибок в обращении с хромосомами (иногда их называют хромосомными мутациями) мы тоже незавидные лидеры. Мы производим мало потомства и удивляем многим: 60% наших эмбрионов не доживают до рождения, а из родившихся около 10% страдают редкими заболеваниями. Другие виды, конечно, тоже массово гибнут — их едят, они сами не находят пищи, — но мы уникальны тем, как много смертей происходит именно из-за ДНК, доставшейся нам от родителей.

Загадочная генетика обычных заболеваний

И всё же не все генетические заболевания можно списать на высокую частоту мутаций. Некоторые из них — например, серповидноклеточная анемия и муковисцидоз — встречаются неожиданно часто. Одно из таких заболеваний ставит под сомнение все наши представления о случайности мутационного процесса: новые данные говорят о том, что адаптивные мутации возникают чаще именно в тех ситуациях, когда они могли бы принести пользу (но я покажу, что это, скорее всего, не так).

До сих пор мы исходили из того, что новая мутация, впервые возникающая в популяции у особи с одной исходной и одной мутантной копией гена, может быть либо скрытой (рецессивной),