Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

все прояснят. Вторая проблема куда серьезнее: стоит добавить в выборку многоклеточные виды, как вся картина кардинально меняется. Все получается с точностью до наоборот: чем массивнее геном (точнее, чем больше в нем ДНК, отвечающей за синтез белков), тем активнее плодятся мутации в каждой паре оснований, и это притом что мы уже учли долю белок-кодирующих участков (рис. 6.2а). Совсем не то, что мы ожидали увидеть, верно? К тому же общее количество мутаций в генах растет пропорционально числу генов (рис. 6.2b). И это тоже расходится с первоначальными представлениями: раньше считалось, что общее число мутаций остается постоянным независимо от размера генома.

Может быть, единой теории частоты мутаций просто не существует? Может, для разных организмов нужны разные объяснения? А может, стоит пересмотреть сам подход и подумать, правильно ли вообще брать за основу расчетов одно клеточное деление? Не будем торопиться с выводами. Мы еще не обратились к почти нейтральной теории. Что она нам скажет?

Вспомним ключевой постулат почти нейтральной теории: в малых популяциях отбор работает гораздо слабее. А что, если тот же принцип действует и на мутации, влияющие на саму частоту мутаций? Майк Линч убедительно доказывает: именно так и есть. Отбор почти всегда должен поощрять низкую частоту мутаций — и действительно, наблюдаемые значения обычно крайне малы, что подтверждает эту логику. Но вот важная деталь: когда частота мутаций уже очень низка, появление мутации, слегка ее повышающей, уже не будет катастрофой. В терминах Ота такая мутация окажется не вредной, а лишь слегка вредной или вовсе нейтральной с практической точки зрения. Возникает своеобразное равновесие между случайным дрейфом и давлением отбора. Эту закономерность называют гипотезой дрейфа-баланса, она напрямую вытекает из почти нейтральной модели.

Суть модели дрейфа-баланса проста: частота мутаций у любого вида должна зависеть от численности популяции. В крупных популяциях отбор действует как безжалостный контролер качества — он не только отсеивает ошибки в работе генов, но и держит под контролем мутационные сбои. Ведь мутации — это, по сути, ошибки, генетические опечатки. А вот у таких видов, как человек, где эффективный размер популяции невелик, равновесие устанавливается на более высоком уровне частоты мутаций.

Теория предсказывает простую закономерность: чем меньше популяция, тем выше частота мутаций. И дело здесь вовсе не в том, что малым популяциям выгодно иметь высокую частоту мутаций, — никаких преимуществ это не дает. Просто они не слишком эффективно их предотвращают, как, прочем, и любые другие ошибки. Мы иногда считываем информацию сквозь стоп-кодоны и мутируем слишком часто. И с тем и с другим мы мало что можем поделать.

А есть ли тому подтверждения? Благодаря прорыву в технологиях секвенирования ДНК мы теперь можем собрать обширные данные по обеим переменным — эффективному размеру популяции и частоте мутаций, — и похоже, что теория неплохо согласуется с фактами (рис. 6.3). Частота мутаций в расчете на спаренное основание действительно снижается с ростом эффективного размера популяции (рис. 6.3а), а общее количество мутаций, наоборот, увеличивается при уменьшении размера популяции.

Рис. 6.3. Частота мутаций в зависимости от эффективного размера популяции (Ne). А. Логарифм частоты мутаций на спаренное основание за поколение. Б. Частота мутаций во всем геноме за поколение. Цифры соответствуют номерам видов из таблицы 6.1. Кружки обозначают эукариоты (организмы с клеточным ядром), квадраты — прокариоты (то есть бактерии). Незакрашенные символы — одноклеточные виды, закрашенные — многоклеточные

Казалось бы, вот она — убедительная победа теории. И я был бы склонен с этим согласиться, если бы не парочка настораживающих моментов. Начнем с того, что я не объяснил, как именно мы измеряем эффективный размер популяции. Сейчас мы используем комбинацию частоты мутаций и степени генетического разнообразия внутри вида. Если смотреть с точки зрения нейтральной теории, логика здесь такова: в крупных популяциях должно накапливаться больше случайных мутаций (то есть больше внутривидового разнообразия), но на это количество влияет и сама частота мутаций. Чем активнее идут мутации, тем больше случайных вариантов мы ожидаем обнаружить. Получается своего рода порочный круг: мы используем величину (эффективный размер популяции) для предсказания частоты мутаций, а сама эта величина зависит от частоты мутаций. Впрочем, если измерения достаточно точны — а мы считаем, что это так, — проблемы нет. Недавние данные подтверждают нашу правоту и показывают, что долгая смена поколений (характерная для малых популяций) и крупные геномы (тоже свойственные малым популяциям) действительно связаны с высокой частотой мутаций. Стоит отметить, что разброс данных довольно велик. Например, горбатый кит из нашей выборки имеет самую малочисленную популяцию, но отнюдь не самую высокую частоту мутаций. Возможно, гигантские размеры тела создают дополнительное давление отбора на частоту мутаций в зародышевых клетках — скажем, для снижения риска рака, — поскольку после множества циклов клеточного деления из единственной оплодотворенной яйцеклетки должен вырасти огромный организм.

Есть и вторая проблема. Хотя общая тенденция соответствует прогнозам, это не означает, что организмы действительно имеют именно ту частоту мутаций, которую предсказывает модель дрейфа-баланса. Возможно, реальная частота мутаций выше теоретической, и на нее влияют, скажем, издержки сохранения низкого уровня мутаций. Крупные геномы или большое число клеточных делений в зародышевых клетках могут увеличивать эти издержки. Возможно и другое объяснение. Отбор обычно не благоприятствует высоким частотам мутаций для обеспечения эволюционной пластичности, но теоретически несколько повышенная частота мутаций могла бы обеспечивать адаптивные преимущества, если окружающая среда изменяется достаточно часто. Показательный пример — дрожжи: в лабораторных условиях, когда давление отбора ослабевает, они часто эволюционируют в сторону снижения частоты мутаций. Это говорит о том, что наблюдаемая в природе частота мутаций могла быть ниже прогнозов модели дрейфа-баланса. Вместо этого действует баланс между отбором, который снижает частоту мутаций, и издержками сохранения их низкого уровня — равновесие, которое меняется в зависимости от эффективного размера популяции.

Двойной удар наших мутаций

Мы довольно хорошо понимаем, почему у одних видов частота мутаций низкая, а у других высокая: во многом это связано с неэффективностью отбора в малых популяциях. Но обратите внимание: вид с самым маленьким эффективным размером популяции и самой высокой частотой мутаций в нашей выборке — независимо от того, считать на спаренное основание или на весь геном, — это мы сами.

По сути, естественный отбор (или его отсутствие) добивает нас, когда мы уже лежим. Из-за малого размера популяции наша ДНК деградирует и засоряется генетическим мусором, просто потому, что отбор бессилен это предотвратить. Но мало того, скорость накопления вредных мутаций тоже довольно высока, и опять же потому, что отбор