Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

либо сразу проявляющейся (доминантной). Но применительно к приспособленности носителей такой смешанной версии гена возможен и третий сценарий: гибридное состояние. Оно-то и оказывается наилучшим вариантом.

Звучит парадоксально, но именно этим можно объяснить некоторые неожиданно распространенные генетические заболевания. Классический пример — серповидноклеточная анемия. В США ею страдает примерно один из 365 детей афроамериканского происхождения. В Уганде — стране с наибольшим распространением болезни — почти 1% населения являются носителями этого генетического нарушения. Цифры слишком большие, чтобы считать этот недуг редким.

Генетическая природа этого заболевания изучена досконально. Гемоглобин — молекула, которая окрашивает кровь в красный цвет и, что логично, находится в красных кровяных клетках. Она работает как грузовик-доставщик с двойной функцией: везет к тканям вдыхаемый кислород, а на обратном пути забирает отходы — углекислый газ, который мы выдыхаем. Гемоглобин состоит из четырех белковых субъединиц: двух альфа-глобинов и двух бета-глобинов. У больных серповидноклеточной анемией наблюдается мутация ближе к концу гена бета-глобина: кодон GAG превращается в GTG. В итоге там, где полагалось быть водолюбивой аминокислоте глутамату, появляется водоотталкивающая аминокислота валин. Мутантный вариант гена называют HbS — в противовес HbA, нормальной версии, которая кодирует глутамат.

При нехватке кислорода бета-глобин меняет форму, обнажая участок с мутацией (или без нее). Если там водолюбивый глутамат, ничего страшного не происходит. А вот в случае с белком HbS это оборачивается проблемой. Валин отталкивает воду, поэтому белки HbS начинают слипаться друг с другом — полимеризуются. Представьте, что у вас под мышками прилипла жвачка. Пока руки опущены, все в порядке. Но стоит поднять руки — липкая резинка обнажается и вы приклеиваетесь к окружающим. У HbA никакой жвачки под мышками нет.

У людей с одной копией HbS и одной копией HbA (их называют носителями заболевания) особых проблем не возникает — разве что в экстремальных ситуациях вроде обезвоживания или восхождения в горы. Носителей в мире гораздо больше, чем больных: около 43 миллионов против 4,4 миллиона тех, у кого две копии HbS и развивается болезнь. Носителям с одной копией каждого варианта обычно хватает нелипкого бета-глобина HbA, чтобы все работало нормально. Но когда у человека только HbS, падение концентрации кислорода становится серьезной проблемой. Длинные цепочки полимеризованного гемоглобина деформируют красные кровяные тельца. Гладкие клетки в форме пончика превращаются в серпы (отсюда и название болезни) и легко разрушаются. Результат — анемия, нехватка красных кровяных клеток, а значит, неспособность переносить кислород по организму.

Проблемы при серповидноклеточной анемии начинаются рано — уже в пять–шесть месяцев. В бедных странах большинство больных детей не доживает до пяти лет. Даже при качественной медицинской помощи продолжительность жизни едва достигает 50 лет, и все эти годы больные мучаются от внезапных приступов боли — так называемых серповидноклеточных кризов — и постоянной хронической боли. Вдобавок они особенно уязвимы для инфекций и инсультов.

Загадка серповидноклеточной анемии — в ее поразительной распространенности. Болезнь встречается слишком часто, чтобы это можно было объяснить обычным балансом между мутациями, вбрасывающими генетические болезни в популяцию, и отбором, который их вычищает. Частота мутаций для этого просто недостаточно высока. В некоторых странах вариант гена HbS составляет около 15% от всех копий. Невероятно много для мутации, способной убить ребенка, которому не исполнилось и пяти лет.

Чтобы разгадать загадку этой болезни, нужно искать подсказку в географии ее распространения. Оказывается, около 80% всех больных живут в Африке южнее Сахары. Кроме того, в США, например, серповидноклеточная анемия чаще поражает выходцев именно из этого региона. Что же такого особенного в странах к югу от Сахары?

Еще одну важную зацепку нашел Энтони Эллисон из лаборатории клинической патологии Рэдклиффской больницы при Оксфордском университете. В 1949 году во время университетской экспедиции он обнаружил, что носители серповидноклеточного признака (напомню, у них есть обе версии: HbS и HbA) особенно часто встречаются среди населения побережья Кении и озера Виктория. А вот в горных районах между этими областями носители (которых также называют гетерозиготами) попадались намного реже. Эллисон заметил ключевое различие между этими двумя зонами — распространенность малярии, вызываемой одноклеточным паразитом Plasmodium falciparum: носителей было больше там, где свирепствовала малярия. Не может ли быть так, подумал он, что носители — обладатели и HbS, и HbA — меньше страдают от малярии, чем люди с одним только HbA? А если учесть, что у тех, кто несет только HbS, развивается серповидноклеточная анемия, получается, что носители и вовсе оказываются в лучшем положении (если догадка Эллисона верна, конечно).

Чтобы проверить свою гипотезу, Эллисону пришлось ждать четыре года — в Африку он вернулся только в 1953 году. Поскольку малярия особенно смертоносна для детей, он работал с малышами от четырех месяцев до четырех лет. Его гипотеза оказалась верной: дети с обеими версиями гена — HbS и HbA — обладали определенной устойчивостью к малярии (или переносили ее легче). Более того, вариант гена HbS чаще всего встречался именно там, где свирепствовала малярия.

С тех пор открытие Эллисона подтверждалось снова и снова. Потенциально смертельные осложнения малярии — например, поражение мозга или тяжелая анемия — редко развиваются у носителей HbA/HbS (сокращенно AS). Дальнейшие исследования убедительно показали: среди более тысячи кенийских детей, живших у озера Виктория в 2002 году, выживаемость носителей (AS) превосходила выживаемость детей как с генотипом AA, так и с SS (рис. 6.4). Первые погибали от малярии, вторые — от серповидноклеточной анемии. Так работает беспощадный механизм естественного отбора.

Почему именно — с точки зрения молекулярных механизмов — носители лучше противостоят малярии, пока не совсем понятно. Известно, однако, что у людей с мутацией HbS включается фермент HO-1, вырабатывающий токсичный угарный газ. Он защищает от самого страшного осложнения малярии — поражения мозга. Похоже, аллель HbS (так называют альтернативные варианты одного гена) не нарушает жизненный цикл паразита в красных клетках крови, а просто помогает носителям AS легче его переносить.

Эволюционное преимущество носителей серповидноклеточной анемии объясняет загадку столь широкого распространения этого смертоносного заболевания. Там, где бушует малярия, мутация HbS становится благом: носители справляются с малярией лучше тех, у кого есть только HbA. Частота мутации растет под действием отбора, как это мы видели на примере оленьих хомячков и березовых пядениц. Но все меняется, когда HbS становится распространенной. Тогда носители начинают вступать в браки друг с другом, и многие их дети гибнут — кто от малярии, кто от серповидноклеточной анемии. Если у двух носителей рождаются дети, в среднем четверть будет HbA/HbA и уязвима для малярии, четверть получит серповидноклеточную анемию (HbS/HbS), а половина станет носителями HbS/HbA.