Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

1000 у дрожжей. В связи с этим возникает два вопроса: почему у нас так много загадочной ДНК и почему все три независимых показателя «раздутости» генома — длина межгенных участков, количество интронов в генах и их средний размер — как будто эволюционируют в одном направлении?

В устройстве нашего генома есть и другие загадки, над которыми стоит задуматься. Возьмем, например, то, как мы обращаемся с нашей генетической «кинопленкой» — незрелой РНК. Для большинства генов мы «вырезаем» ее самыми разными способами, получая множество вариантов сплайсинга. И что удивительно: многие, если не большинство этих вариантов отправляются в «корзину», даже не успев ничего сделать. Часто они выглядят бракованными — например, содержат стоп-кодон не там, где нужно (у нас даже есть специальная система для обнаружения таких дефектных мРНК). Возникает вопрос: зачем вообще их создавать? Более того, похоже, что наши клетки постоянно допускают ошибки и при создании самой «пленки», и при ее последующей обработке. Такое впечатление, что вся система работает из рук вон плохо. В чем же причина такой неэффективности?

Давайте рассмотрим еще одну загадку: использование стоп-кодонов. Напомню: в конце каждой мРНК, кодирующей белок, должен стоять один из трех стоп-кодонов (TGA, TAA или TAG), который служит сигналом остановки для механизма синтеза белка. Но эти сигналы работают с разной эффективностью. TAA — надежный знак «стоп», который почти всегда правильно распознается механизмом синтеза белка. А вот TGA можно сравнить с выцветшим дорожным знаком — его легко пропустить, что приводит к своеобразным «клеточным авариям». TGA дает сбой примерно в одном случае из 500, тогда как TAA ошибается лишь раз на 2000 случаев. Казалось бы, естественный отбор должен отдавать предпочтение более надежному TAA — так и происходит у большинства организмов. Но только не у млекопитающих! Мы почему-то упорно используем и сохраняем наименее эффективный вариант — TGA. Вопрос: почему?

Пожалуй, самое удивительное в нашей биологии — это то, как плохо мы справляемся с производством потомства. Казалось бы, за миллионы лет эволюции мы должны были хотя бы это довести до совершенства! Благодаря изучению ДНК мы теперь понимаем, в чем проблема: чаще всего все дело в ошибках при работе с генетическим материалом. Если посмотреть на эмбрионы человека сразу после зачатия (их называют ранними), выясняется, что у многих неправильное число хромосом. В норме у нас должно быть 46 хромосом — 23 от мамы и 23 от папы, — но очень часто в ранних эмбрионах их оказывается 47 или 45. Частота таких ошибок выше у женщин старшего возраста и ниже у молодых матерей. Масштаб проблемы поражает. Исследование ЭКО 2014 года показало, что из 284 эмбрионов у 151 (это 53%) были обнаружены аномалии в числе хромосом. Хотя эта цифра может быть несколько завышена — в случае естественного зачатия показатели чуть ниже, — однако ошибки все равно встречаются невероятно часто: они затрагивают от 40% до 60% всех эмбрионов. А по данным одного исследования, 70% яйцеклеток до оплодотворения имеют неправильное число хромосом.

Почти все эмбрионы с неправильным набором хромосом погибают на самых ранних стадиях, еще до того, как женщина узнает о беременности. Получается, что огромное количество зачатий происходит незаметно для будущих матерей. Но даже среди уже установленных беременностей процент потерь удручающе высок. Например, масштабное исследование, охватившее более 120 000 беременностей в Дании в период с 1978 по 1992 год, показало, что 13,5% из них закончились выкидышем. По другим оценкам, эта цифра колеблется от 10% до 20%. Если объединить исследования ЭКО с датской статистикой, получается неутешительная картина: в среднем на 1,7 рождения живого ребенка приходится 2,1 неудачной беременности. А у мормонских женщин в Америке XIX века на восемь рожденных детей приходилось целых 17 неудачных беременностей. Выходит, что для человека неудача при беременности — чаще правило, чем исключение: около 60% всех зачатий заканчиваются неудачей, и главная причина тому — неправильное число хромосом.

А дальше — еще интереснее. Анализ последовательности ДНК помогает определить происхождение лишней хромосомы. Логично было бы предположить, что она с равной вероятностью может достаться как от матери, так и от отца. Однако в реальности почти всегда источником проблемы оказывается материнская хромосома.

Эта проблема вовсе не универсальна в живом мире. Возьмем, к примеру, обычные дрожжи — как и мы, они размножаются половым путем и сталкиваются с той же проблемой. Однако масштаб совершенно другой: у них только одно оплодотворение из 100 000 проходит с ошибками. Можно было бы предположить, что высокая частота хромосомных нарушений — особенность не простых организмов, а всех сложных позвоночных. Но данные говорят об обратном. У наших «собратьев» — рыб, лягушек, птиц — такие ошибки случаются крайне редко. Их оплодотворенные яйцеклетки почти не гибнут на ранних стадиях. Например, у лабораторных рыб практически не наблюдается гибели эмбрионов (по любой причине) до тех пор, пока не закончится желток. А вот у людей смертность сразу после оплодотворения зашкаливает. Правда, не мы одни такие «невезучие» — у других млекопитающих ситуация не лучше. А вот у мух, например, все по-другому. В одном исследовании ученые наблюдали за судьбой более 5000 яиц: только 10% погибли до превращения в личинки (предположительно, лишь несколько процентов из-за неправильного числа хромосом), а среди выживших не было ни одного случая аномального развития.

Так почему люди производят столько эмбрионов с неправильным числом хромосом?

Как объяснить несовершенство?

Чем глубже мы погружаемся в изучение ДНК, тем больше обнаруживаем странностей, которые очень похожи на несовершенства. Как их объяснить? Проблема несовершенства давно привлекает внимание ученых, и эволюционная биология предлагает целый ряд объяснений. Хотя многие из них взаимосвязаны, давайте попробуем их систематизировать. В общих чертах все сводится к нескольким идеям: живым организмам нужно время, чтобы эволюционировать; мы живем не в той среде, для которой эволюционировали; эволюция может совершенствовать только то, что уже есть; многое зависит от начальной точки развития; сами возможности для изменений не безграничны. Давайте рассмотрим каждое из этих объяснений подробнее.

Живым организмам нужно время, чтобы эволюционировать

Первая проблема помогает понять саму суть эволюционного процесса. Эволюционные изменения происходят путем замещения одного варианта другим на протяжении многих поколений. Иногда мы можем наблюдать этот процесс в реальном времени — например, как вариант «Омикрон» вируса SARS-CoV-2 вытеснил вариант «Дельта» (который до этого вытеснил вариант «Альфа»). Но даже в этом случае процесс не был мгновенным, хотя и прошел довольно быстро — во многом потому, что у вируса очень короткий жизненный цикл и высокая